Die HFE-Mutation H63D ist eine Mutation des HFE-Gens mit Austausch von Histidin durch Asparaginsäure an der Stelle 63 des Hereditäre-Hämochromatose-Proteins. Sie kommt zu etwa 15 % (heterozygot) in der Normalbevölkerung vor, homozygot deutlich seltener. Letztere tragen das Risiko, an einem syndromatischen Geschehen zu erkranken.Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004. ISBN 978-1-57331-503-6.Jacob S Adams, Carolina Diamandis: H63D Syndrome: data and facts. In: Research Square. 2021 .P. Nielsen, R. Fischer, Roland, R. Engelhardt et al.: Neue-Moeglichkeiten-in-der-Diagnose-der-hereditaeren-Haemochromatose. In: Deutsches Ärzteblatt, 95. Jahrgang, Nummer 46, 1998.

Verbreitung Zu Häufigkeit und Verbreitung siehe: Hämochromatose Typ-1 Verbreitung

Folgen der Mutation Die Mutation H63D scheint nützlich gegen EisenmangelA. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 76, 05 2019, S. 72–77, doi:10.1016/j.bcmd.2019.02.004, PMID 30827762. und führt zu höherer Hämoglobinkonzentration beim männlichen Geschlecht.K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children. In: Annals of hematology. Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S. 2043–2048, doi:10.1007/s00277-016-2792-x, PMID 27553379, . Homozygote Träger haben eine höhere Transferrinsättigung.Leitlinien der European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. In: Journal of Hepatology. Band 53, Nummer 1, Juli 2010, S. 3–22, doi:10.1016/j.jhep.2010.03.001, PMID 20471131.

Krankheitswert Personen mit einer homozygoten H63D-Mutation (H63D/H63D) erkranken nur selten klinisch manifest an der klassischen Hämochromatose Typ 1 und haben dann nur eine geringe Eisenakkumulation.H. Gabriel, M. Stuhrmann-Spangenberg: Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der hereditären Hämochromatose, 2006, M. Kelley, N. Joshi, Y. Xie, M. Borgaonkar: Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. In: Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. Band 28, Nummer 4, April 2014, S. 198–202, doi:10.1155/2014/468521, PMID 24729993, .

H63D/H63D allein ist nur sehr selten genetische Ursache für eine Eisenüberladung. Wird dennoch eine Hyperferritinämie gefunden, sind üblicherweise weitere Faktoren vorhanden.A. Finkenstedt, M. Schranz, N. Baumgartner et al.: HFE Genotypen, Eisenstatus und Überleben. In: Zeitschrift für Gastroenterologie, Bd. 52 – P65, 2014, doi:10.1055/s-0034-1376049. Wie in Hämochromatose aufgeführt können Krankheitssymptome Leberschäden, Diabetes, Hautpigmentierung, Milzvergrößerung, Gelenkentzündung, Vorhofflimmern, psychische Krankheitszeichen und Hodenveränderungen sein.

Das „H63D-Syndrom“ ist ein extrem seltener jedoch gravierender Phänotyp, der einen kleinen Teil der die Mutation tragenden Personen betreffen kann und mit einer Überladung des Organismus mit nicht an Transferrin gebundenes Eisen einhergeht. Seine Erforschung dauert an.Ivanova, Olga, Wilson, Jonathan, Tudor, Adrian, Diamandis, Carolina, & Seideman, David. (2022): H63D syndrome (Oslo Syndrome) is clinically the iron sibling of Wilson's disease. Swabian Research via OpenAIRE ePub.

Assoziierte Erkrankungen Unabhängig von einer klinischen Erkrankung bestehen bei Trägern dieser Mutation Assoziationen mit verschiedenen Syndromen und Erkrankungen.

Bereits in Hämochromatose Typ 1 genannt sind familiäre Alzheimer-Krankheit, Porphyria cutanea tarda Typ II, Porphyria variegata, neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit sowie – u. a. Erhöhungen der Bluttriglyceride.

Darüber hinaus wurden weitere Assoziationen beschrieben: Alpha-1-Antitrypsin-MangelP. Joly, H. Vignaud, J. Di Martino, M. Ruiz, R. Garin, L. Restier, A. Belmalih, C. Marchal, C. Cullin, B. Arveiler, P. Fergelot, A. D. Gitler, A. Lachaux, J. Couthouis, M. Bouchecareilh: ERAD defects and the HFE-H63D variant are associated with increased risk of liver damages in Alpha 1-Antitrypsin Deficiency. In: PLOS ONE. Band 12, Nummer 6, 2017, S. e0179369, doi:10.1371/journal.pone.0179369, PMID 28617828, . Bluthochdruck, nicht aber für Herz-Kreislauf-ErkrankungenS. Selvaraj, S. Seidelmann, O. M. Silvestre, B. Claggett, C. E. Ndumele, S. Cheng, B. Yu, M. M. Fernandes-Silva, M. L. Grove, E. Boerwinkle, A. M. Shah, S. D. Solomon: HFE H63D Polymorphism and the Risk for Systemic Hypertension, Myocardial Remodeling, and Adverse Cardiovascular Events in the ARIC Study. In: Hypertension. Band 73, Nummer 1, 01 2019, S. 68–74, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11730, PMID 30571559. Excitotoxizität (Nervenschädigung) durch Überaktivierung von GlutamatrezeptorenR. M. Mitchell, S. Y. Lee, Z. Simmons, J. R. Connor: HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation. In: Neurobiology of Aging. Band 32, Nummer 6, Juni 2011, S. 1114–1123, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.05.016, PMID 19560233. möglicherweise durch Nahrungsergänzungsmittel ausgelöste HepatitisH. Fujii, N. Takagaki, T. Yoh, A. Morita, T. Ohkawara, K. Yamaguchi, M. Minami, Y. Sawa, T. Okanoue, Y. Ohkawara, Y. Itoh: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperferritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. In: Hepatology Research. Band 38, Nummer 3, März 2008, S. 319–323, doi:10.1111/j.1872-034X.2007.00266.x, PMID 17944940. erhöhtes KrebsrisikoM. Zhang, H. Xiong, L. Fang, W. Lu, X. Wu, Y. Q. Wang, Z. M. Cai, S. Wu: Meta-Analysis of the Association between H63D and C282Y Polymorphisms in HFE and Cancer Risk. In: Asian Pacific Journal of Cancer Prevention : APJCP. Band 16, Nummer 11, 2015, S. 4633–4639, doi:10.7314/apjcp.2015.16.11.4633, PMID 26107216. Metabolisches SyndromA. Castiella, I. Urreta, E. Zapata et al.: H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. In: European Journal of Internal Medicine. 2019, doi:10.1016/j.ejim.2019.11.021. Verminderte Muskelkraft der SkelettmuskulaturM. Luszczyk, B. Kaczorowska-Hac, E. Milosz, E. Adamkiewicz-Drozynska, E. Ziemann, R. Laskowski, D. Flis, M. Rokicka-Hebel, J. Antosiewicz: Reduction of Skeletal Muscle Power in Adolescent Males Carrying H63D Mutation in the Gene. In: BioMed Research International. Band 2017, 2017, S. 5313914, doi:10.1155/2017/5313914, PMID 29362711, . SchlaganfallC. Ellervik, A. Tybjaerg-Hansen, M. Appleyard, H. Sillesen, G. Boysen, B. G. Nordestgaard: Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. In: Neurology. Band 68, Nummer 13, März 2007, S. 1025–1031, doi:10.1212/01.wnl.0000257814.77115.d6, PMID 17389307. Beta-Thalassämie.R. Rahmani, P. Naseri, A. Safaroghli-Azar, S. Tarighi, T. Hosseini, M. T. Hojjati: Investigation of correlation between H63D and C282Y mutations in HFE gene and serum Ferritin level in beta-thalassemia major patients. In: Transfusion clinique et biologique : journal de la Societe francaise de transfusion sanguine. Band 26, Nummer 4, November 2019, S. 249–252, doi:10.1016/j.tracli.2019.05.003, PMID 31679808.Y. Sharif, S. Irshad, A. Tariq, S. Rasheed, M. H. Tariq: Association of frequency of hereditary hemochromatosis (HFE) gene mutations (H63D and C282Y) with iron overload in beta-thalassemia major patients in Pakistan. In: Saudi medical journal. Band 40, Nummer 9, September 2019, S. 887–892, doi:10.15537/smj.2019.9.24482, PMID 31522215. und weiteren Erkrankungen mit Eisenüberladung, siehe Hämochromatose.

Herz Eisenablagerungen im Herzen können zu Kardiomegalie und verminderter Ejektionsfraktion führen und sich klinisch als kongestive Herzinsuffizienz und Arrhythmie bemerkbar machen.M. Franchini: Hereditary iron overload: Update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. In: American Journal of Hematology. 81, 2006, S. 202–209, doi:10.1002/ajh.20493. Ein signifikanter Zusammenhang mit der Mutation H63D konnte nicht nachgewiesen werden.J. Hannuksela, M. Leppilampi, K. Peuhkurinen, S. Kärkkäinen, E. Saastamoinen, T. Heliö, M. Kaartinen, M. S. Nieminen, P. Nieminen, S. Parkkila: Hereditary hemochromatosis gene (HFE) mutations C282Y, H63D and S65C in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. In: European Journal of Heart Failure. Band 7, Nummer 1, Januar 2005, S. 103–108, doi:10.1016/j.ejheart.2004.03.007, PMID 15642540.A. Turedi, Y. Oymak, T. Meşe, Y. Yaman, S. Bayraktaroglu, A. Alpman, F. Ozkinay, Y. Aydınok, C. Vergin: The effect of HFE polymorphisms on cardiac iron overload in patients with beta-thalassemia major. In: Pediatric Hematology and Oncology. Band 30, Nummer 8, November 2013, S. 755–760, doi:10.3109/08880018.2013.825683, PMID 24087894.

Hirnschädigungen Ein relevantes potentielles Risiko ist die Schädigung des Gehirns (Neurodegeneration) durch Eisenakkumulation, die zu oxidativem Stress innerhalb der betroffenen Zellen und in der Folge zum Zelltod (Vernarbung von Hirngewebe) mit stark gestörter Neurotransmitter-Aktivität führen kann,W. Nandar, J. R. Connor: HFE gene variants affect iron in the brain. In: The Journal of Nutrition. Band 141, Nummer 4, April 2011, S. 729S–739S, doi:10.3945/jn.110.130351, PMID 21346098 (Review).M. D. Meadowcroft, J. Wang, C. J. Purnell, P. J. Eslinger, E. B. Neely, Q. X. Yang, J. R. Connor: Reduced Cerebral White Matter Integrity Assessed by DTI in Cognitively Normal H63D-HFE Polymorphism Carriers. In: Journal of Neuroimaging. Band 28, Nummer 1, 01 2018, S. 126–133, doi:10.1111/jon.12461, PMID 28771940, . die in Excitotoxizität resultieren kann. Ein vermehrtes Risiko für eine Parkinson-Krankheit wird uneinheitlich bewertet.G. M. Bishop, T. N. Dang, R. Dringen, S. R. Robinson: Accumulation of Non-Transferrin-Bound Iron by Neurons, Astrocytes, and Microglia. In: Neurotoxicity Research. 19, 2011, S. 443–451, doi:10.1007/s12640-010-9195-x.J. Xia, H. Xu, H. Jiang, J. Xie: The association between the C282Y and H63D polymorphisms of HFE gene and the risk of Parkinson's disease: A meta-analysis. In: Neuroscience Letters. Band 595, Mai 2015, S. 99–103, doi:10.1016/j.neulet.2015.04.010, PMID 25863172.N. Akbas, H. Hochstrasser, J. Deplazes, J. Tomiuk, P. Bauer, U. Walter, S. Behnke, O. Riess, D. Berg: Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson's disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. In: Neuroscience Letters. Band 407, Nummer 1, Oktober 2006, S. 16–19, doi:10.1016/j.neulet.2006.07.070, PMID 16935420.R. J. Guerreiro, J. M. Bras, I. Santana, C. Januario, B. Santiago, A. S. Morgadinho, M. H. Ribeiro, J. Hardy, A. Singleton, C. Oliveira: Association of HFE common mutations with Parkinson's disease, Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort. In: BMC Neurology. Band 6, Juli 2006, S. 24, doi:10.1186/1471-2377-6-24, PMID 16824219, .

Lebererkrankungen