Inflammatory Bowel Disease des Hundes

Die Inflammatory Bowel Disease (IBD) des Hundes ist eine bei Hunden auftretende chronisch-entzündliche Erkrankung des Darms. Die Ursache ist unbekannt. Vermutlich wird sie durch ein Wechselspiel zwischen genetischen Faktoren, Umwelteinflüssen, Veränderungen der Zusammensetzung der Darmflora und einer krankhaft gesteigerten Antwort des Immunsystems ausgelöst. Hauptsymptome sind Durchfall und Erbrechen, die über einen längeren Zeitraum ständig oder immer wieder auftreten, und ein daraus resultierender Gewichtsverlust. Wie bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen kommt es zu einer Einwanderung von Entzündungszellen in die Darmwand, selten auch in die Magenwand. Die Diagnose IBD wird nach Ausschluss anderer, insbesondere infektiöser und futtermittelbedingter Darmerkrankungen durch die feingewebliche Untersuchung von Stanzproben aus der Darmwand gestellt. Die Erkrankung ist nicht heilbar. Durch das Immunsystem unterdrückende Medikamente (Immunsuppressiva), diätetische Maßnahmen und die Stärkung der Darmflora durch Probiotika kann die IBD bei einigen Patienten zumindest klinisch unter Kontrolle gebracht werden, insgesamt ist die Prognose aber schlecht.

Begriffsklärung Der Name – deutsch ‚entzündliche Darmerkrankung‘ – ist begrifflich eine so unspezifische Bezeichnung, dass darunter alle Darmentzündungen (Enteritiden) verstanden werden können. In der Vergangenheit wurde der Begriff relativ unkritisch verwendet, so dass es auch keine verlässlichen Zahlen zur Vorkommenshäufigkeit der Erkrankung gibt. Heute wird unter diesem Terminus aber nur die idiopathische entzündliche Darmerkrankung (Idiopathische IBD, IBD im engeren Sinne), also die Darmentzündung ohne erkennbare Ursache, verstanden. Wie die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen mit den beiden Hauptformen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa handelt es sich aber vermutlich auch beim Hund um eine ganze Gruppe von Erkrankungen.

Ursache und Krankheitsentstehung Die Ursache der Erkrankung ist bislang ungeklärt, man vermutet ein Wechselspiel zwischen genetischen Faktoren, Umwelteinflüssen, Veränderungen der Zusammensetzung der Darmflora und einer inadäquaten Antwort des Immunsystems.A. Peiravan et al.: Genome-wide association studies of inflammatory bowel disease in German shepherd dogs. In: PLOS ONE. Band 13, Nummer 7, 2018, S. e0200685, doi:10.1371/journal.pone.0200685, PMID 30028859, .

Beim Morbus Crohn des Menschen, der ebenfalls in die Gruppe der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gehört, sind eine Reihe von Genen identifiziert, die zur Entstehung der Erkrankung beitragen, vor allem die Gene NOD2, IL23R und ATG16L1.M. Gajendran et al.: A comprehensive review and update on Crohn's disease. In: Disease-a-month : DM. Band 64, Nummer 2, Februar 2018, S. 20–57, doi:10.1016/j.disamonth.2017.07.001, PMID 28826742 (Review). Bei Hunden lassen sich rasseunabhängig Veränderungen einzelner Basenpaare (Einzelnukleotid-Polymorphismen) am Toll-like-Rezeptor-5-Gen bei erkrankten Tieren nachweisen.A. Kathrani et al.: TLR5 risk-associated haplotype for canine inflammatory bowel disease confers hyper-responsiveness to flagellin. In: PLOS ONE. Band 7, Nummer 1, 2012, S. e30117, doi:10.1371/journal.pone.0030117, PMID 22279566, . Allerdings ist die IBD eine polygene Erkrankung, es sind also viele Gene an ihrer Entstehung beteiligt. Beim Deutschen Schäferhund, einer häufig betroffenen Hunderasse, konnten in 16 verschiedenen Genen Einzelnukleotid-Polymorphismen gefunden werden, die eine potentielle Beziehung zum Auftreten einer IBD zeigen. mini|Escherichia coli, eine zur normalen Darmflora des Hundes gehörende Bakterienart Ein entscheidender Faktor bei der Krankheitsentstehung scheint eine verminderte Toleranz des Darms gegenüber harmlosen Erregern oder Nahrungsbestandteilen zu spielen. Normalerweise werden bei der Verdauung Nahrungsbestandteile in sehr kleine Moleküle gespalten, die über die Darmschleimhaut aufgenommen werden und dabei keine Immunreaktion auslösen („orale Toleranz“). Kommt es zu einer Schädigung der Darmbarriere, gelangen größere körperfremde Moleküle (Antigene) in das Blut und führen zu einer Sensibilisierung des Immunsystems. So entwickeln 42 % der Hunde, die im Welpenalter an einer Parvovirose – einer Viruserkrankung, die mit einer erheblichen Zerstörung der Darmzotten einhergeht – erkrankten, im späteren Leben chronische Durchfallerkrankungen.E. Kilian et al.: Long-term effects of canine parvovirus infection in dogs. In: PLOS ONE. Band 13, Nummer 3, 2018, S. e0192198, doi:10.1371/journal.pone.0192198, PMID 29547647, .

Die Gesamtheit der Mikroorganismen des Darms – die Darmflora – spielt ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung der IBD. Die physiologische Darmflora hat eine große Bedeutung für die Gesundheit. Sie bildet eine Abwehrbarriere gegen Krankheitserreger (Kolonisationsresistenz), unterstützt die Verdauungstätigkeit und Nährstofffreisetzung, versorgt die Darmepithelzellen mit Nährstoffen und stimuliert das Immunsystem. Bei Hunden mit IBD ist die Artzusammensetzung der Darmflora gestört.J. S. Suchodolski et al.: The fecal microbiome in dogs with acute diarrhea and idiopathic inflammatory bowel disease. In: PLOS ONE. Band 7, Nummer 12, 2012, S. e51907, doi:10.1371/journal.pone.0051907, PMID 23300577, .S. Soontararak et al.: Humoral immune responses against gut bacteria in dogs with inflammatory bowel disease. In: PLOS ONE. Band 14, Nummer 8, 2019, S. e0220522, doi:10.1371/journal.pone.0220522, PMID 31369623, . Wie beim Menschen vermutet man auch bei Hunden, dass vorangegangene Antibiotikabehandlungen zu einer nachhaltigen Störung der Zusammensetzung der Darmflora führen können und so die Entstehung chronischer Darmentzündungen begünstigen. In einer Studie war der Anteil von Bakterien der Stämme Fusobacteria und Firmicutes vermindert, bei letzterem vor allem Vertreter der Gattung Faecalibacterium. Auch beim Menschen sind Änderungen der Darmflora bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beschriebenM. Prosberg et al.: The association between the gut microbiota and the inflammatory bowel disease activity: a systematic review and meta-analysis. In: Scandinavian Journal of Gastroenterology. Band 51, Nummer 12, Dezember 2016, S. 1407–1415, doi:10.1080/00365521.2016.1216587, PMID 27687331 (Review) und das für seine entzündungshemmenden EffekteH. Sokolet al.: Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 105, Nummer 43, Oktober 2008, S. 16731–16736, doi:10.1073/pnas.0804812105, PMID 18936492, . bekannte Faecalibacterium prausnitzii ist bei Patienten mit aktiver IBD deutlich reduziert.H. Sokol et al.: Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. In: Inflammatory bowel diseases. Band 15, Nummer 8, August 2009, S. 1183–1189, doi:10.1002/ibd.20903, PMID 19235886. In einer neueren Studie traten dagegen Faecalibakterien, wie auch Escherichia-Shigella, Clostridien, Blautia, Bifidobacterium, Enterokokken, Pseudomonaden und Lactobacillen bei erkrankten Tieren vermehrt auf, während Vertreter der Bacteroidetes, Streptokokken, Fusobakterien, Peptoclostridien und Turicibacter reduziert waren. Allerdings ist selbst die natürliche Zusammensetzung der Darmflora wenig erforscht und die systematische Zuordnung vieler Darmbakterien noch unsicher. Ein weiterer, beim Hund ebenfalls noch wenig untersuchter Aspekt ist das Wechselspiel zwischen Darmbakterien und Antikörpern vom Typ A (IgA) und G (IgG). Bei Morbus-Crohn-Patienten binden diese Immunglobuline bevorzugt an bestimmte krankheitsauslösende Bakterien. Eine aktuelle Studie konnte bei Hunden mit IBD eine um 30 % erhöhte Anzahl von IgG-gebundenen Darmbakterien nachweisen. Insbesondere Actinobacteria-Arten, vor allem Vertreter der Gattung Collinsella, sind dabei vermehrt an IgG gebunden. Die Immunglobuline werden dabei vorwiegend in der Darmwand und nicht im Blut gebildet. Darüber hinaus ließ sich auch eine erhöhte Anzahl phagozytierter Bakterien in der Darmwand nachweisen. Im Gegensatz zu Morbus-Crohn-Patienten werden bei Hunden mit IBD weniger IgA als bei gesunden gebildet und die Zahl IgA-gebundener Bakterien scheint ebenfalls nicht erhöht zu sein.

Die Abläufe bei der Krankheitsentstehung (Pathogenese) auf zellulärer und molekularer Ebene sind zumindest für die Hauptform der IBD des Hundes, der lymphozytär-plasmazelluären Enteritis (siehe unten), in Grundzügen bekannt. Hier kommt es zur Einwanderung von T-Lymphozyten in die Darmschleimhauteigenschicht, insbesondere solchen mit CD4-Rezeptor (CD4+), zu einer Erhöhung des Akute-Phase-Proteins C-reaktives Protein und zu einer vermehrten Expression von Zytokinen wie Interleukin-2, Interleukin-12, Interferon-γ, Interleukin-5, Tumornekrosefaktor-α und Transforming growth factor β.

Klinisches Bild und weiterführende Diagnostik Im Regelfall sind Hunde mittleren Alters betroffen. Leitsymptome der IBD sind chronischer Durchfall und Erbrechen. Der Durchfall kann entweder Dünndarm- oder Dickdarmcharakter haben. Ein Dickdarmdurchfall ist durch wässrigen Kot, Kotdrang und häufigen Kotabsatz gekennzeichnet, während bei einem Dünndarmdurchfall die Kotabsatzfrequenz nicht deutlich erhöht ist und der Kot eher breiig ist. Es können auch Darmblutungen mit Teer- oder Blutstuhl auftreten. Fressunlust und Gewichtsverlust treten ebenfalls häufig auf. Durch den Verlust von Bluteiweißen wie Albumin über den Darm verringert sich das Wasserbindungsvermögen des Blutes und es kann zum Flüssigkeitsaustritt in verschiedene Gewebe (Ödeme) oder in die Körperhöhlen (Bauchwassersucht, Thoraxerguss) kommen. Typisch für die IBD ist, dass die klinischen Erscheinungen bei einem Patienten variabel sind und sich Phasen mit Verbesserung und Verschlechterung des Zustands abwechseln.A. E. Jergens et al.: A scoring index for disease activity in canine inflammatory bowel disease. In: Journal of Veterinary Internal Medicine. Band 17, Nummer 3, 2003 May-Jun, S. 291–297, doi:10.1111/j.1939-1676.2003.tb02450.x, PMID 12774968.

Im Blut treten häufig eine Hypoproteinämie, eine Zunahme der Eosinophilen und ein Stressleukogramm auf. Bei Darmblutungen kann es auch zu einer Blutarmut (Anämie, zu Beginn regenerativ) und zu einer Erhöhung der Zahl der Blutplättchen kommen. C-reaktives Protein und saures Alpha1-Glykoprotein sind erhöht. Die Kotuntersuchung dient zur Abklärung parasitärer Darmerkrankungen (Giardiose, Fadenwurm- und Bandwurmbefall). Die bakteriologische Untersuchung des Kots ist beim Hund selten hilfreich, zum Nachweis der Störung der Darmflora ist sie nicht aussagekräftig. Die Bestimmung des α-1-Antitrypsins im Kot ermöglicht das Erkennen des Proteinverlusts über den Darm, ist aber bislang nur an der Texas A&M University möglich. PLI- und TLI-Tests dienen zum Ausschluss von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, die eine ähnliche klinische Symptomatik wie die IBD auslösen können. Tests zur Bestimmung der Durchlässigkeit oder Stoffaufnahme im Darm mittels Cr-EDTA oder Iohexol sind in der Tiermedizin bislang nicht etabliert. Eine Urinuntersuchung ist nur zur Abgrenzung eines nierenbedingten Proteinverlustes sinnvoll. Bildgebende Verfahren sind zur Abgrenzung anderer Darmerkrankungen von Bedeutung, vor allem eines malignen Lymphoms des Darms, zur Diagnosesicherung einer IBD eignen sie sich nicht, da es meist zu keiner mit bildgebenden Verfahren erkennbaren Veränderung der Darmwand kommt. Der kontrastmittelverstärkte Ultraschall, mit dem die Durchblutung der Darmwand erfasst werden kann, ist prinzipiell zum Erkennen chronisch-entzündlicher Veränderungen der Darmwand geeignet.K. Nisa et al.: Evaluation of duodenal perfusion by contrast-enhanced ultrasonography in dogs with chronic inflammatory enteropathy and intestinal lymphoma. In: Journal of veterinary internal medicine. Band 33, Nummer 2, März 2019, S. 559–568, doi:10.1111/jvim.15432, PMID 30784123, .