Die Geschichte der Acetylsalicylsäure beginnt mit ihrer Synthese und Herstellung, noch bevor sie im Jahr 1899 in die Therapie eingeführt würde. Als Abkürzung für Acetylsalicylsäure wird ASS verwendet, im englischen Sprachraum ASA für acetylsalicylic acid. Auch Aspirin, eine geschützte Marke der Bayer AG, ist teilweise Gattungsname oder auch Synonym für die Acetylsalicylsäure geworden.
Salicylsäure wurde seit der Antike medizinisch verwendet. Arzneimittel aus Weidenholz und anderen salicylatreichen Pflanzen kommen in Tontafeln aus dem alten Sumer sowie im Papyrus Ebers aus dem alten Ägypten vor.Diarmuid Jeffreys: Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug. Chemical Heritage Foundation, 2008, ISBN 978-1-59691-816-0. Hippokrates bezog sich 400 v. Chr. auf die Verwendung von Salicyl-Tee, um Fieber zu senken. Salicylatreiche Pflanzen waren Teil des Arzneibuchs der westlichen Medizin in der klassischen Antike und im Mittelalter. Weidenrindenextrakt wurde Mitte des 18. Jahrhunderts für seine spezifischen Wirkungen auf Fieber, Schmerzen und Entzündungen bekannt. Im 19. Jahrhundert experimentierten und verschrieben Apotheker mit einer Vielzahl von Chemikalien, die mit Salicin, der aktiven Komponente des Weidenextrakts, in Zusammenhang stehen.The History of Aspirin. 12. August 2019.
mini|Aspirinum 1853 behandelte der Chemiker Charles Frédéric Gerhardt Acetylchlorid zum ersten Mal mit Natriumsalicylat, um Acetylsalicylsäure herzustellen. In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts stellten andere Chemiker die chemische Struktur der Verbindung fest und entwickelten effizientere Synthesemethoden. 1897 begannen Wissenschaftler der Arzneimittel- und Farbenfabriken Bayer, Acetylsalicylsäure als weniger magenreizenden Ersatz für gängige Salicylat-Standardarzneimittel zu untersuchen und stellten einen neuen Syntheseweg ohne Verunreinigungen her. Bis 1899 hatte Bayer dies Aspirin genannt und verkaufte es weltweit.Charles C. Mann, Mark L. Plummer. The Aspirin Wars: Money, Medicine, and 100 Years of Rampant Competition. Alfred A. Knopf, New York 1991, ISBN 0-394-57894-5. Das Wort Aspirin war der Markenname von Bayer und nicht der generische Name des Arzneimittels. Die Markenrechte von Bayer gingen jedoch in vielen Ländern verloren oder wurden verkauft. Die Popularität der Acetylsalicylsäure wuchs in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts und führte zu einem heftigen Wettbewerb mit der Verbreitung von ASS-Produkten und ASS-Marken.
Nach der Entwicklung von Paracetamol (Acetaminophen) im Jahr 1956 und Ibuprofen im Jahr 1962 nahm die Häufigkeit der ASS-Einnahmen ab. In den 1960er und 1970er Jahren entdeckten John Robert Vane und andere die grundlegenden Wirkungsmechanismen der Acetylsalicylsäure, während klinische Studien und andere Studien aus den 1960er bis 1980er Jahren die Wirksamkeit des Medikaments als Gerinnungshemmer (Antikoagulantien) ergaben, der das Risiko von Gerinnungskrankheiten (Koagulopathien) verringert. Die ASS-Verkäufe belebten sich in den letzten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts erheblich und blieben auch im 21. Jahrhundert weit verbreitet zur vorbeugenden Behandlung von Herzinfarkten und Schlaganfällen.
Frühgeschichte der Salicylate Arzneimittel, die von Weidenbäumen und anderen salicylatreichen Pflanzen stammen, sind Teil von Arzneibüchern, die bereits aus der Antike stammen. Bereits auf sumerischen Tontafeln (3. Jahrtausend v. Chr.) sind Weideblätter zur Benutzung für medizinische Zwecke beschrieben. Der Papyrus Ebers, ein ägyptischer medizinischer Text von ca. 1543 v. Chr., erwähnt die Verwendung von Weide und Myrte (eine andere salicylatreiche Pflanze) zur Behandlung von Fieber und Schmerzen.
mini|Edward Stone fand heraus, dass die Rinde der Silber-Weide (Salix alba) die peruanische Rinde bei der Behandlung von Schüttelfrost ersetzen könnte. Weidenrindenpräparate wurden zu einem Standardbestandteil der westlichen Medizin, beginnend mit dem griechischen Arzt Hippokrates im fünften Jahrhundert v. Chr. Er empfahl, auf Weidenrinde zu kauen, um Schmerzen oder Fieber zu lindern, und dafür Tee zu zubereiten, auch um Schmerzen bei der Geburt zu lindern. Der römische Enzyklopädist Aulus Cornelius Celsus veröffentlichte in seinem Werk De medicina etwa 30 n. Chr. die Empfehlung, Weidenblattextrakt zur Behandlung der vier Anzeichen der Entzündung, rubor (Rötung), calor (Erwärmung), tumor (Schwellung) und dolor (Schmerz), zu verwenden. Weidenbehandlungen erschienen um 100 n. Chr. auch in Pedanios Dioskurides De Materia Medica und in Naturalis historia von Plinius dem Älteren. Zur Zeit von Galenos (circa 130 – 200 n. Chr.) wurde Weidenrinde allgemein im alten Rom und der arabischen Welt verwendet, innerhalb eines großen, wachsenden botanischen Arzneibuchs.
Außerhalb Europas nutzten möglicherweise die Nama, ein in Südafrika und Namibia beheimatetes Volk, Weidenrinde gegen rheumatische Erkrankungen.
18. und 19. Jahrhundert mini|links|Ehrenplakette für Edward Stone Der wichtigste Wendepunkt für Salicylat-Medikamente kam im Jahr 1763, als ein Brief des englischen Kaplans Edward Stone auf einem Treffen der Royal Society verlesen wurde, in dem das besondere Potential des Extrakts der Weidenrinde zur Heilung von Schüttelfrost beschrieben wurde, wobei die Beschreibung eher ein schlecht definiertes Sammelsurium von Symptomen war, einschließlich intermittierendem Fieber, Schmerz und Müdigkeit, was sich wohl hauptsächlich auf die Krankheit Malaria bezog.Edmund Stone: An account of the success of the bark of the willow in the cure of the ague. In: Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Band 53, 1763, S. 195–200. (rstl.royalsocietypublishing.org) Inspiriert von der Signaturenlehre, mit der nach einer Behandlung gegen Schüttelfrost nach Erregern in der Nähe von Brackwasser gesucht wurde, hatte Edward Stone 1758 die Rinde eines Weidenbaums probiert und eine Adstringenz festgestellt, die an die übliche und teure Heilmethode der peruanischen Rinde erinnerte. Er sammelte, trocknete und pulverisierte eine beträchtliche Menge Weidenrinde und testete sie in den nächsten fünf Jahren an einer Reihe von Menschen, die an Fieber und Schmerzen erkrankt waren. In seinem Brief berichtete Stone von beständigen Erfolgen und beschrieb die Wirkung von Weidenextrakt als identisch mit derjenigen der peruanischen Rinde, wenn sie auch etwas weniger wirksam war. Tatsächlich war der Wirkstoff der peruanischen Rinde das Chinin, das die infektiöse Ursache von Malaria angriff, während der Wirkstoff des Weidenextrakts Salicin die Symptome der Malaria linderte. Stones Brief (fälschlicherweise Edmund Stone statt Edward Stone zugeschrieben) wurde in den Philosophical Transactions of the Royal Society gedruckt, wodurch am Ende des 18. Jahrhunderts die Weidenrinde als preiswerter Ersatz für Chinarindenbäume an Bedeutung und Popularität gewann.
links|mini|255x255px|Echtes Mädesüß (Filipendula ulmaria). Tee aus seinen Blüten ist ein altes Volksheilmittel gegen Fieber und Schmerzen. Im 19. Jahrhundert, als sich die junge Disziplin der organischen Chemie in Europa zu entwickeln begann, versuchten Wissenschaftler, die aktiven Bestandteile vieler Medikamente, einschließlich der Weidenrinde, zu isolieren und zu reinigen. Nach erfolglosen Versuchen der italienischen Chemiker Luigi Valentino Brugnatelli und Felice Fontana gelang es Johann Andreas Buchner 1828, relativ reine Salicinkristalle herzustellen.A. Buchner: Ueber das Rigatellische Fiebermittel und über eine in der Weidenrinde entdeckte alkaloidische Substanz. In: Repertorium für die Pharmacie. Band 29, 1828, S. 405–420. (books.google.com) Im nachfolgenden Jahr entwickelte Pierre-Joseph Leroux ein weiteres Verfahren zur Gewinnung von Salicin, aber mit geringer Ausbeute.Henri Leroux: Mémoire relatif à l'analyse de l'écorce de saule et à la découverte d'un principe immédiat propre à remplacer le sulfate de quinine. (Memoir concerning the analysis of willow bark and the discovery of a substance immediately likely to replace quinine sulfate). In: Journal de chimie médicale, de pharmacie et de toxicologie. Band 6, 1830, S. 340–342. (books.google.com) 1834 entdeckte der Schweizer Apotheker Johann Pagenstecher, was er für eine neue schmerzlindernde Substanz hielt, die von der weit verbreiteten Pflanze Echtes Mädesüß (früher Spiraea ulmaria genannt) isoliert war.Johann Samuel Friedrich Pagenstecher: Über das destillierte Wasser und Öl der Blüthen von Spiraea Ulmaria. In: Repertorium für die Pharmacie. Band 49, 1834, S. 337–367. (books.google.com) Der vollständige Name des Autors lautet Johann Samuel Friedrich Pagenstecher (1783–1856). 1838 fand der italienische Chemiker Raffaele Piria eine Methode zur Gewinnung einer stärkeren Säureform des Weidenextrakts, die er Salicylsäure nannte.M. Piria: Sur de nouveaux produits extraits de la salicine. 1838. (gallica.bnf.fr) (Bei aus Salicine gewonnenen neuen Produkten): In: Comptes rendus… Band 6, S. 620–624. Auf Seite 622 erwähnt Piria „Hydrure de salicyle“ (Hydrogensalicylat, d. h. Salicylsäure). Der deutsche Chemiker, der an der Identifizierung des „Spiraea“-Extrakts gearbeitet hatte, Carl Löwig, erkannte dies bald, dass er in der Tat die gleiche Salicylsäure, die Piria gefunden hatte, war.C. Löwig, S. Weidmann: Beiträge zur organischen Chemie Annalen der Physik und Chemie. Band 46, 1839, S. 45–91. Ab Seite 82 ist der Salicylwasserstoff von Piria (Compt. rend. VI, S. 620). (books.google.com) (Bisher ist nur eine organische Verbindung bekannt, die mit Spiraea-Säure (d. h. Salicylsäure) verglichen werden kann das Hydrogensalicylat von Piria (Compt. rend. VI, S. 620).)
Salicylat-Medikamente – einschließlich Salicin, Salicylsäure und Natriumsalicylat – waren schwierig und aufwendig aus Pflanzen zu extrahieren. 1860 erarbeitete Hermann Kolbe einen Weg, Salicylsäure zu synthetisieren. Im Laufe des späten 19. Jahrhunderts nahm der Einsatz von Salicylaten erheblich zu, und die Ärzte wussten zunehmend, was sie von diesen Arzneimitteln erwarten konnten: Schmerzreduktion, Fiebersenkung und Reduzierung der Entzündung. Die unangenehmen Nebenwirkungen, insbesondere die Magenreizung, begrenzten jedoch ihre Verwendung, wie auch ihr intensiver bitterer Geschmack. In den 1880er Jahren hat sich die deutsche chemische Industrie, angeregt durch die lukrative Entwicklung von Farbstoffen aus Kohlenteer, auf die Suche nach dem Potenzial neuer teerabgeleiteter Arzneimittel gemacht.
Bayer auf dem Weg zu Aspirin Der Wendepunkt war die Erfindung von Antifebrin der Chemischen Fabrik Kalle, der Markenversion des bekannten Farbstoffderivats Acetanilid, dessen fiebersenkende Eigenschaften durch Zufall im Jahr 1886 entdeckt worden sind. Der Erfolg von Antifebrin veranlasste Carl Duisberg, den Forschungsleiter der kleinen Farbenfabrik Friedrich Bayer – die heutige Bayer AG – zu einer systematischen Suche nach anderen chemischen Fiebersenkern. Bayer-Chemiker entwickelten bald Phenacetin, gefolgt vom Beruhigungsmitteln Sulfonal. Durch die Entwicklung der Barbiturate wurden die Sulfonale abgelöst.
Synthese von Acetylsalicylsäure mini|Syntheseschritte vom Phenol über die Salicylsäure zur Acetylsalicylsäure