Tofacitinib (Handelsname: Xeljanz; Hersteller: Pfizer Pharma GmbH) ist ein synthetischer Arzneistoff aus der Gruppe der Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren. Es wird als Citratsalz verwendet. Es wird bei chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen angewendet.
Die Zulassung erfolgte erstmals 2012 für Rheumatoide Arthritis in den USA. Die Erstzulassung durch die EMA verzögerte sich bis in das Jahr 2017, da das Risiko-Nutzen-Verhältnis als nicht überzeugend galt. Seit 2019 erschienen mehrere Rote-Hand-Briefe sowie eine neue Risikobewertung im Umgang mit dem Arzneimittel. Im Jahr 2018 folgte die Zulassung für Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa und 2021 für Juvenile Idiopathische Arthritis und der röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (ankylosierende Spondylitis).
Substanzklasse Tofacitinib gehört zu den Tyrosinkinasehemmern. Zu den Bestandteilen von Tofacitinib gehört als Analogie zu Adenosintriphosphat (ATP) Pyrrolopyrimidin, welches ein Bestandteil aller JAK-Inhibitoren ist. Ebenfalls in allen JAK-Inhibitoren befindet sich eine Nitril-Gruppe. Zudem befinden sich eine Carbonylgruppe und zwei tertiäre Amine in dem Molekül. Diese Gruppen sind alle polar mit einem δ+ Kohlenstoff-Atom. Neben der Molekülstruktur, -form, -größe und stereochemischen Eigenschaften, sind auch die Lage der funktionellen Gruppen und ihre Elektronenverteilung entscheidend für die Bindungsselektivität an den JAKs. Das Citrat dient als biochemischer Puffer und wird somit oft bei basischen Arzneimitteln verwendet. Zudem unterstützt es die Löslichkeit in Wasser bzw. in menschlichem Blut erheblich und somit auch die biologische Verfügbarkeit.
Synthesen (Quelle: )
Für Tofacitinib sind zwei Syntheserouten unterschiedlicher Anwendung bekannt. Erstere wurde in der Forschungsphase für die Herstellung von Mengen im Labormaßstab entwickelt. Daraufhin folgte unter Optimierung der Materialkosten, Reaktionszeiten und Ausbeuten die für industrielle Maßstäbe angepasste Route.
Laborsynthese Im ersten Schritt erfolgt eine Aza-Cycloaddition von Isopren mit Benzylammoniumchlorid in Methanol. Das entstandene Tetrahydropyridinderivat wird mittels Hydroborierung hydroxyliert und anschließend als Tosylat aus Aceton gefällt.
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Das Tosylat der Trans-Verbindung wird mittels Parikh-Doering Oxidation zum entsprechenden Keton oxidiert. Dieses wird durch reduktive Aminierung zunächst in einem 10:1 cis:trans Verhältnis zu einem sekundären Amin reduziert. Anschließend wird das Gleichgewicht dieses Verhältnisses mittels Bildung des Dihydrochlorids zu 50:1 auf Seiten des Cis-Produkts verschoben.
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Das Cis-Produkt liegt allerdings als Racemat vor. Zur Racematspaltung wird enantiomerenreines (+) -Phencyphos verwendet. Hierdurch kann das 3R, 4R – Produkt isoliert werden.
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Nun wird das enantiomerenreine Zwischenprodukt mit einem chlorierten Pyrolopyrimidin Derivat unter nucleophiler aromatischer Substitution in tert-Butanol gekoppelt.
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Das entstandene Produkt wird unter katalysierter Hydrogenolyse in Ethanol debenzyliert und in gleicher Lösung anschließend durch Aminolyse mit dem Succinimid-Derivat zum entsprechenden tertiären Amin umgesetzt. Darauffolgend wird durch Umsetzung mit Zitronensäure in Aceton aus der freien Base das für die Pharmazie relevante Zitrat gebildet und N-Hydroxysuccinimid abgespalten.
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Industrielle Synthese Die industriell angepasste Route beginnt mit der Herstellung von . Hierzu wird 3-Amino-4-methylpyridin mit Dimethyldicarbonat unter Aminolyse umgesetzt. Der gebildete Ester wird unter Ruthenium katalysierter Hydrierung in Methanol am Pyridinring gesättigt. Hierbei bildet sich ein 50:1 Überschuss des Cis-Produkts . Nun wird das Zwischenprodukt unter reduktiver Aminierung benzyliert und nach Neutralisierung des Reaktionsgemisches als Hydrochlorid gefällt.
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Das entstandene Racemat wird mit Dibenzoyl-L-Weinsäure gespalten und das 3R, 4R Enantiomer isoliert. Anschließend erfolgt eine Methylierung sowie folgende Reduzierung mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei die Estergruppe abgespalten wird und als Hydrochlorid entsteht.
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Nachdem gebildet wurde, muss für den folgenden Schritt der SnAr das zweite Edukt gebildet werden. Hierbei erfolgte ein Optimierungsschritt durch zusätzliche Chlorierung von , was für eine geringere Elektronendichte des Rings und somit eine starke Beschleunigung der Umsetzung sorgt. Dies wird in einer Zweischrittsynthese bewerkstelligt. Zunächst wird 6-Aminouracil mit Chloracetaldehyd unter Aldoladdition und folgender Cyclisierung durch Aldolkondensation umgesetzt. Das entstandene Diol wird durch Deoxychlorierung mit Phosphorylchlorid zum Dichlorid umgesetzt.
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Die nächsten Schritte erfolgen größtenteils analog zur Laborsynthese. wird mit dem nun bezüglich SnAr aktiveren Edukt umgesetzt, wobei eine beinahe mit identische Zwischenstufe entsteht, allerdings mit einem zusätzlichen Chlor .
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Es erfolgt eine erneute Hydrogenolyse von unter Abspaltung des Benzyls, gefolgt von einer nun notwendigen sauren Hydrolyse zur Abspaltung des zusätzlichen Chlors. Hierbei entsteht als Dihydrochlorid. Dieses wird neutralisiert, mit 1-Butanol aus der Reaktionsmischung extrahiert und anschließend unter azeotropischer Destillation getrocknet.
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Auch der letzte Schritt erfolgt analog zur Laborsynthese durch Aminolyse von , allerdings mit zwei Unterschieden. Anstatt eines Succinimids erfolgt die Umsetzung mit Ethylcyanoacetat und es wird zur Katalyse der Reaktion DBU hinzugegeben. Die Umsetzung zum Zitrat erfolgt identisch.
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Die Katalyse des letzten Schritts durch DBU wurde experimentell beobachtet und die nächste Abbildung stellt die vermutete mechanistische Theorie dahinter dar. Es wird angenommen, dass DBU einen nucleophilen Angriff an der Carbonylgruppe des Ethylcyanoacetats eingeht und Ethanolat als Abgangsgruppe am sekundären Amin des Piperidins deprotoniert und somit die Aminolyse beschleunigt.
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Pharmakologische Wirkungsweise
Januskinasen Januskinasen (JAK) gehören zu den Tyrosinkinasen (TYK), die zur Familie der Proteinkinasen gehören. Sie liegen als Dimer vor und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Signalwegen in der Zelle, da sie an der Signalübertragung von Zytokinen, Hormonen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind. Diese aktivieren das Immunsystem, sodass bei dem Einsatz von Tofacitinib Entzündungsreaktionen im Körper reduziert werden können. Tofacitinib wird zu den Alpha-JAK-Inhibitoren gezählt, da diese eine breite Bindungsselektivität aufweisen und gleiche strukturelle Eigenschaften besitzen.
Tofacitinib ist spezifisch für JAK3 und JAK1 und im geringeren Maße bei JAK2 sowie kaum bei TYK2 aktiv. Bisher wurden folgende Hemmung von Zytokinen beobachtet: IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, FN-α und IFN-β. Tofacitinib zählt zu der ersten Generation an JAK-Hemmern und ist daher nicht so spezifisch wie Substanzen der zweiten Generation (Upadacitinib, Abrocitinib, Filgotinib oder Deucravacitinib).
Metabolisierung Tofacitinib wird zu 70 % über die Leber abgebaut. Dies geschieht hauptsächlich über das Leberenzym CYP3A4 sowie im geringen Maße über CYP2C19. Die restlichen 30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.
Anwendungsbereiche Tofacitinib ist der erste in der EU zugelassene Wirkstoff der als Januskinase-Inhibitor in der Medizin zur Anwendung kommt. Es handelt sich um ein Immunsuppressivum. Er wird zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Tofacitinib wird als Citratsalz im Medikament angewendet.
Es wird unter dem Namen Xeljanz® durch die amerikanische Firma Pfizer Inc. in Verkehr gebracht.
Das Präparat ist in folgenden Dosierungen erhältlich:
5 mg Filmtabletten 10 mg Filmtabletten 11 mg Retardtabletten 1 mg/mL Lösung zum Einnehmen
Xeljanz® wurde 2012 erstmalig für Rheumatoide Arthritis (RA) in den USA zugelassen. Die Zulassung in der EU durch die European Medicines Agency zögerte sich bis ins Jahr 2017 hinaus, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht überzeugend war. Im Jahr 2018 folgte die Zulassung für Psoriasis-Arthritis (PA) und Colitis ulcerosa (CU) und 2021 für Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) und röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (r-axSpA).
Das Präparat hat eine orale Bioverfügbarkeit von 74 % sowie eine Halbwertszeit von drei Stunden.
Die Häufigkeit der Einnahme sowie die Dosierung richtet sich nach Krankheitsbild und Patientendaten.
Nebenwirkungen Tofacitinib weist ein breites Nebenwirkungsprofil auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Übelkeit, Hypertonie, Infektionen der oberen Atemwege und Gelenkschmerzen. Da es sich um ein Immunsuppressivum handelt, sind gravierendere Infektionen wie Pneumonie, Gürtelrose, Harnwegsinfektionen oder Darmwegsinfektionen nicht auszuschließen.
Aufgrund neuer Erkenntnisse erschienen in den Jahren 2019, 2020 und 2021 Rote-Hand-Briefe, die die neuen Arzneimittelrisiken beschreiben. Daraufhin wurde die Anwendung für Patienten beschränkt. In den frühen Ereignissen in einer Langzeitstudie mit über 4000 Patienten wurde eine dosisabhängige erhöhte Gefahr für Blutgerinnsel in der Lunge sowie Todesfälle festgestellt. Die Patienten erhielten dabei zweimal täglich 10 mg Tofacitinib, was zu einer Dosisbegrenzung auf zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte. Des Weiteren wurde bei Patienten über 65 Jahren eine erhöhte Gefahr für schwerwiegende Infektionen festgestellt. Zuletzt wurde über ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und weitere kardiovaskuläre Erkrankungen, außerdem für Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, wie Lungenkrebs, Leukämie oder Lymphome berichtet. Deshalb ist auch für ältere Patienten eine Dosisanpassung erforderlich.
Bei schwerwiegenden Infektionen ist die Behandlung mit Xeljanz® zu unterbrechen.
Außerdem sollte bei Beginn der Einnahme in den ersten Monaten regelmäßig das Blutbild analysiert werden, da es zur Abnahme von Lymphozyten, Neutrophilen und Hämoglobin im Blut kommen kann. Außerdem müssen Patienten auf eine latente oder aktive Tuberkulose untersucht werden, da eine Tuberkuloseinfektion reaktiviert werden könnte. Das Gleiche trifft auf eine mögliche Reaktivierung von Herpesviren zu.
Patienten, die bestimmte Antimykotika einnehmen, wie Fluconazol oder Ketoconazol, müssen die Einnahmedosis verringern, da Tofacitinib die abbauenden Enzyme dieser und weiterer Präparate stark hemmt. Eine Verringerung der Dosis oder ein Ausschluss der Einnahme ist bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion erforderlich.
Xeljanz® sollte nicht mit bestimmten Biologika und anderen starken Immunsuppressiva gleichzeitig angewendet werden, da eine erhöhte Gefahr für gravierendere Infektionsreaktionen besteht. Zwar ist Tofacitinib auch gemeinsam mit Methotrexat zur Anwendung bei Rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis zugelassen, jedoch wurden innerhalb klinischer Studien darunter häufiger Nebenwirkungen verzeichnet als bei einer Tofacitinib-Monotherapie.
Tofacitinib sollte nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der Einnahme und nach dem Absetzen des Medikaments weitere vier Wochen verhüten.
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