Der Valsartan-Skandal (auch Sartan-Skandal) umfasst Vorkommnisse um das Auftreten von wahrscheinlich krebserregenden Verunreinigungen (Nitrosamine) in Blutdrucksenkern aus der Wirkstoffgruppe der Sartane.

Erstmals wurde im Juli 2018 eine Verunreinigung des Wirkstoffs Valsartan eines chinesischen Herstellers bekannt, Fälle von Valsartan weiterer Hersteller und von anderen Sartanen folgten.

Aufdeckung und erste Arzneimittelrückrufe Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informierte am 4. Juli 2018 über einen EU-weiten chargenbezogenen Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel, deren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) produziert worden war. Auslöser für die Rückrufe sei eine produktionsbedingte Verunreinigung des Wirkstoffs mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA); dieser Stoff sei von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft. Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten aber die Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt absetzen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liege als das mögliche Risiko durch eine Verunreinigung. Ein akutes Patientenrisiko bestehe nicht.Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Valsartan: chargenbezogener Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel, deren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde, Pressemitteilung Nummer 5/18 vom 4. Juli 2018, Abruf am 29. August 2018.Rapid Alert des BfArM zu Valsartan, Stand 24. August 2018, Abruf am 29. August 2018. Das BfArM erläuterte von einer Landesüberwachungsbehörde informiert worden zu sein. Die Meldung basiere auf den Untersuchungsergebnissen des Wirkstoffherstellers, welche im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller aus Spanien durchgeführt wurden. Das BfArM gab weder den Namen der mitteilenden Landesüberwachungsbehörde an, noch den Zeitpunkt seiner Information.BfArM: Hintergründe zum Rapid Alert zu Valsartan, ohne Datumsangabe, Abruf am 29. August 2018. Nach Angabe des ehemaligen Leiters der Toxikologie der Berliner Charité, Ralf Stahlmann, wurde die Kontamination nicht bei vorgeschriebenen Kontrollen entdeckt, sondern erst nach einem anonymen Hinweis.Julia Borsch: ZL weist NDMA in Valsartan-Stichproben nach. In: ptaheute.de, 25. Juli 2018, Abruf am 31. August 2018.

mini|Das EDQM ist zuständig für die Konformitätsbescheinigungen für Arzneistoffe (CEP) Am 5. Juli 2018 veröffentlichte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), nach der Entdeckung einer Verunreinigung mit NDMA überprüfe sie auf Anforderung durch die Europäische Kommission gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG solche Medikamente, die als Wirkstoff Valsartan vom Hersteller Zhejiang Huahai enthielten. In der EU seien durch nationale Behörden vorsorglich bereits einige Medikamente mit dem Wirkstoff zurückgerufen worden.EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. Some valsartan medicines being recalled across the EU, online 5. Juli 2018, Abruf am 29. August 2018, PDF (199 kB) ema.europa.euUpdate on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance – Assessing potential impact on patients is priority, online 17. Juli 2018, Abruf am 29. August 2018. Die EMA gab in beiden Veröffentlichungen an, die Verunreinigung mit NDMA sei „unerwartet“ („unexpected“) gewesen. Dagegen vertreten andere den Standpunkt, dass sowohl dem Wirkstoffhersteller als auch den Prüfern der europäischen Behörde für Arzneimittelqualität (EDQM), das Risiko der NDMA-Bildung bereits 2012 hätte auffallen müssen. In dem Jahr hatte das EDQM die Eignung des vom Hersteller angewendeten Prüfverfahrens für Valsartan genehmigt. Zu diesem Zweck habe das Unternehmen Zhejiang Huahai damals dem EDQM pflichtgemäß eine Änderung des Synthesewegs eingereicht, bei dem offenkundig die Gefahr der NDMA-Bildung gegeben sei. Die Verunreinigung mit NDMA sei also aufgrund der bekannten Reaktivitäten der verwendeten Reagenzien „vorhersehbar“ gewesen.Jakob Simmank: Valsartan: Blutdrucktabletten unter schwerwiegendem Krebsverdacht, in: Die Zeit, online 27. Juli 2018, Abruf am 29. August 2018.

Dass auch die Experten des EDQM trotz der ihnen vorgelegten Unterlagen keinen Verdacht geschöpft hätten, deute auf Lücken im Prüfverfahren hin. Nach Ansicht des Vorsitzenden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft seien die Vorgänge „besorgniserregend und zeigen, dass existierende Maßnahmen zur Qualitätskontrolle und Überwachung der Arzneimittelsicherheit mitunter nicht funktionieren. [...] Insbesondere die für die Arzneimittelüberwachung zuständigen Landesbehörden agieren zu langsam, sind offensichtlich häufig mit diesen Problemen überfordert und verfügen meist auch nicht über ausreichend kompetentes Personal, um diese verantwortungsvolle Aufgabe adäquat wahrzunehmen.“Dustin Grunert: Arzneimittelsicherheit: Der Fall Valsartan zeigt die Achillesferse der Branche auf, Ärzteblatt, online 20. August 2018, Abruf am 29. August 2018, PDF aerzteblatt.de.

Toxikologischer Hintergrund mini|hochkant=0.7|links|Struktur von NDMA NDMA (N-Nitrosodimethylamin) gilt als ein Nitrosamin-Vertreter mit besonders hoher kanzerogener Potenz.Spielzeug aus Natur- und Synthesekautschuk für Kinder unter drei Jahren: Freisetzung von N-Nitrosaminen sollte so gering wie möglich sein. Stellungnahme Nr. 005/2012 des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR), 17. Januar 2011. NDMA selbst und vor allem seine stark methylierenden Abbauprodukte gelten zudem als erbgutschädigend (genotoxisch). Das BfArM stellte das Spektrum möglicher Schäden durch NDMA im Juli 2018 dar, indem es darauf hinwies, dass NDMA von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) und der EU als „wahrscheinlich krebserregend beim Menschen“ eingestuft ist.Valsartan: BfArM empfiehlt Wechsel auf Arzneimittel, die nicht vom Rückruf betroffen sind, BfArM-Pressemitteilung 6/18, 13. Juli 2018. In allen untersuchten Tierarten konnte NDMA – sowohl nach inhalativer als auch oraler, subkutaner oder intramuskulärer Gabe – bereits in kleinsten Mengen krebsauslösend wirken, was die Festlegung einer sicheren toxikologischen Wirkungsschwelle erschwert. Bei Tierversuchen mit Ratten, bei dem über einen Zeitraum von 120 Wochen die Nahrung mit 2000 µg NDMA pro kg Nahrung versetzt war, entwickelte eines von 37 Versuchstieren einen Lebertumor, bei 50000 µg pro kg Nahrung erkrankten 10 von 12 Tieren.Volume 17 (1978) Some N-Nitroso Compounds, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. S. 137. Aufgrund der unbekannten Wirkungsschwelle gibt es keinen ADI-Grenzwert (Acceptable Daily Intake) für eine täglich erlaubte NDMA-Menge. Wie für andere genotoxische Kanzerogene müsse gefordert werden, die Exposition so weit wie möglich zu minimieren und das ALARA-Prinzip (»As Low as Reasonably Achievable«) anzuwenden.Mona Abdel-Tawab u. a.: Valsartan: ZL findet NDMA in Tabletten, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 30/2018, Abruf am 29. August 2018.

Chemischer Hintergrund Für das Entstehen von krebserregenden Nitrosaminverbindungen wie dem N-Nitrosodimethylamin (NDMA) werden Syntheseschritte zum Aufbau des im Molekül bestimmter Sartane vorkommenden Tetrazolringes als ursächlich angesehen.

So ist beschrieben, dass Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) 2014 ein Patent für eine verbesserte Synthese von Valsartan veröffentlichte. Während in der früheren Synthesevariante der Tetrazolring ausgehend von einer cyanosubstituierten, aromatischen Zwischenstufe durch 1,3-dipolare Cycloaddition unter Verwendung von Tributylzinnazid aufgebaut wurde, erfolgt in der neuen Synthese unter Katalyse mit Zinkchlorid die Cyclisierungsreaktion mittels Natriumazid. Bei diesem Syntheseschritt fungiert Dimethylformamid (DMF) als Lösungsmittel. Überschüssiges Azid wird anschließend mit Natriumnitrit im Sauren nach folgender Gleichung vernichtet: NO2- + N3- + 2H+ -> N2 + N2O + H2O. Unter ungünstigen Reaktionsbedingungen während des Syntheseprozesses kann sich in DMF das Abbauprodukt Dimethylamin (DMA) bilden und bei dem Zusammentreffen von DMA mit Nitrit-Ionen NDMA entstehen. Diese Verunreinigung kann mit dem Prüfverfahren im aktuell gültigen Arzneibuch nicht festgestellt werden, da die Monographie auf Basis anderer Syntheseverfahren auf das Vorhandensein von anderen Verunreinigungen ausgerichtet ist und nicht auf die Bestimmung von NDMA.

Vorteilhaft an dem von ZHP geänderten Syntheseweg von Valsartan soll sein, dass der Umgang mit dem hochtoxischen und explosiven Tributylzinnazid entfällt zugunsten von leichter zu handhabenden Reagenzien. Auch Aspekte der Aufreinigung des Wirkstoffs und der Syntheseausbeute können eine Rolle spielen.

Neben NDMA ist auch die Bildung einer Reihe an weiteren flüchtigen und nicht flüchtigen Nitrosaminen in Sartan-Synthesen denkbar. Je nachdem, welches Amin mit welchem Nitrosylierungsreagenz unter welchen Bedingungen zusammenkommt, könnten unterschiedliche Nitrosamine entstehen. Eine wichtige Rolle spielt dabei auch das verwendete Lösungsmittel. Das ZL schätzt jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass mit NDMA und N-Nitrosodiethylamin (NDEA) die wesentlichen Nitrosamine erfasst wurden, basierend auf der jetzigen Datenlage als hoch ein.

Bei von anderen Wirkstoffherstellern verwendeten Lösungsmitteln wie Toluol beziehungsweise o-Xylol anstelle von DMF ist eine Reaktion mit Natriumnitrit zu NDMA ausgeschlossen.

Weitere Sartan-Fälle Valsartan Zusätzlich zum chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai wurden Verunreinigungen durch das krebsgefährdende NDMA in Valsartan-Chargen weiterer Hersteller nachgewiesen: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA teilte am 9. August 2018 mit, dass Valsartan auch aus der Herstellung durch den indischen Wirkstoffproduzenten Hetero Labs Limited mit NDMA verunreinigt sei und daher Medikamente mit Valsartan aus dieser Quelle aus dem US-amerikanischen Markt zurückgerufen würden. Nach Angaben des BfArM waren Arzneimittel des deutschen Markts nicht betroffen.NDMA in Valsartan: Weiterer Wirkstoffproduzent betroffen, Pharmazeutische Zeitung, online 10. August 2018, Abruf am 29. August 2018. Am 10. August 2018 wurde auf europäischer Ebene darüber informiert, dass auch beim chinesischen Hersteller Zhejiang Tianyu leicht erhöhte NDMA-Werte gemessen wurden. Die Regierung von Oberbayern habe daher am 14. August 2018 den Rückruf der einzigen in Deutschland betroffenen Charge angeordnet.

Irbesartan Zahlreiche Rückrufe von Präparaten mit dem Tetrazol-Sartan Irbesartan wurden über die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) gemeldet. Erstmals im Juli 2018 wurde ein Irbesartan-Präparat vorsorglich vom Markt genommen. Analytisch konnten keine Verunreinigungen festgestellt werden. Im Oktober 2018 entzog das EDQM dem indischen Wirkstoffhersteller Aurobindo Pharma die Konformitätsbescheinigung (CEP) für Irbesartan, nachdem geringe Mengen an NDEA festgestellt worden waren. Im Januar 2019 verlor Zhejiang Huahai Pharmaceutical sein CEP.

Losartan Auch der Wirkstoff Losartan war vom Auftreten von Nitrosaminverunreinigungen betroffen: Im September 2018 wurden in Losartan des indischen Herstellers Hetero Labs Spuren des potenziell krebserregenden Stoffs N-Nitrosodiethylamin (NDEA) gefunden. Ende Dezember 2018 kam es zu Rückrufen zweier verunreinigter Arzneimittelchargen in Deutschland. Im Januar 2019 wurde Zhejiang Huahai Pharmaceutical vom EDQM die Konformitätsbescheinigung (CEP) für Losartan entzogen. Im Februar 2019 gab es Rückrufe aufgrund der erstmals gefundenen Nitrosaminverbindung N-Nitroso-N-methyl-4-aminobuttersäure (NMBA).

Candesartan