Die Pharmakovigilanz (aus und ) bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können. Nachfolgend wird im Wesentlichen auf die Pharmakovigilanz in der Humanmedizin eingegangen.
Wenngleich bereits die gesamte klinische Entwicklung eines Arzneimittels neben der Untersuchung der erwünschten Wirkungen auch schon die Sammlung und Erfassung von „unerwünschten Arzneimittelwirkungen“ (UAW, Nebenwirkungen, engl. ADR (adverse drug reactions)) beinhaltet, ist dennoch die Überwachung eines Arzneimittels ab dem Zeitpunkt seiner Marktzulassung von besonderer Bedeutung.
Zum Zeitpunkt der ersten Zulassung sind die Kenntnisse über die Sicherheit eines Arzneimittels naturgemäß nicht vollständig. Bis dahin wurde das Arzneimittel an einer vergleichsweise geringen Patientenzahl klinisch erprobt. Auch sind die Patienten unter speziellen Kriterien für die klinische Prüfung ausgesucht worden und nicht repräsentativ für die erkrankte Bevölkerung. Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen sowie Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können in klinischen Studien üblicherweise nicht erkannt werden. Sie sind für die Gesamtbewertung eines neuen Arzneimittels aber von großer Bedeutung. Neue Erkenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln können sich noch lange Zeit nach ihrer Zulassung ergeben, nicht zuletzt durch die ständige Weiterentwicklung in der medizinischen Wissenschaft.
Ein entsprechendes Vigilanzsystem existiert für Medizinprodukte.
Definition der WHO Laut der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) umfasst Pharmakovigilanz Folgendes: Analyse und Abwehr von Arzneimittelrisiken, Aktivitäten, die zur Entdeckung, Beurteilung sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung gegen unerwünschte Wirkungen oder andere Probleme in Verbindung mit Arzneimitteln dienen, Risikomanagement, Vorbeugung gegen Therapiefehler, Vermittlung von Arzneimittelinformationen, Förderung der rationalen Therapie mit Arzneimitteln.
Bedeutung Nicht zuletzt die Thalidomid-Tragödie (siehe auch Contergan-Skandal) in den 1960er Jahren war in vielen Ländern der Anlass, Pharmakovigilanzsysteme zu etablieren. Die Gesetzgebung der meisten Länder schreibt daher die systematische Sammlung und Auswertung aller Zwischenfälle vor (und seien es auch nur Verdachtsfälle), die bei einer breiten Anwendung eines Arzneimittels bekannt werden.
Dennoch ist die aktuelle Situation nicht uneingeschränkt zufriedenstellend. So ist nach wie vor nicht nur die Volksgesundheit durch das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen in erschreckendem Ausmaß betroffen, sondern auch die Volkswirtschaft.H. Morck: Arzneimittelsicherheit/Pharmakovigilanz. 74. Zentrale Fortbildungsveranstaltung der Akademie für Pharmazeutische Fortbildung der Apothekerkammer Hessen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen führen in hohem Ausmaß zu stationären Aufnahmen oder verlängern diese. Sie liegen in den Todesursachenstatistiken der USA auf den vorderen Plätzen und produzieren viele Hundert Millionen Euro FolgekostenR. Rodríguez-Monguió, M. J. Otero, J. Rovira: Assessing the economic impact of adverse drug effects. In: Pharmacoeconomics. 21(9), 2003, S. 623–650. wie z. B. in Deutschland oder Großbritannien. Hinzu kommt, dass dem Thema Arzneimittelsicherheit auch in der medizinischen Ausbildung bislang eine sehr geringe Rolle beigemessen wird.K. Schmitz, R. Lenssen, M. Rosentreter, D. Groß, A. Eisert: Wide cleft between theory and practice: medical students’ perception of their education in patient and medication safety. In: Die Pharmazie - An International Journal of Pharmaceutical Sciences. 70/05, 2015, S. 351–354. doi:10.1691/ph.2015.4836 Unerwartete und unerwünschte Arzneimittelwirkungen provozieren immer wieder Einschränkungen in der Arzneimittelanwendung oder die Einführung bestimmter Sicherheitsvorkehrungen und haben nicht selten die Marktrücknahme des gesamten Produkts zur Folge.Hannelore Gießen: Pharmakovigilanz: Arzneimittel auf dem Prüfstand. In: Pharmazeutische Zeitung. 05/2014.
Siehe dazu auch: Marktrücknahmen wegen nachteiligem Nutzen-Risiko-Verhältnis.
Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen Spontanmeldesystem Spontanmeldesysteme beruhen auf der Sammlung von Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Angehörige der Heilberufe oder auch anderer im Gesundheitswesen tätigen Personen.
In Deutschland begründet sich das System auf der Sammlung der durch die Arzneimittelkommissionen und pharmazeutischen Unternehmer eingehenden Meldungen der Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte oder Apotheker bei den zuständigen Stellen. Die Spontanerfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist in der Bundesrepublik seit 1978 als Aufgabe der Arzneimittelkommissionen der Heilberufskammern gesetzlich verankert. Ärzte sind über ihre Berufsordnung zur Meldung von Verdachtsfällen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen verpflichtet. Dies wird jedoch oft unterlassen, weil die Nebenwirkungen entweder als bereits bekannt gelten, zu banal erscheinen, dem Arzt der Kausalzusammenhang zu unsicher erscheint und das Meldeverfahren unzureichend bekannt ist oder zu wenig Zeit für eine Meldung vorhanden ist. Die niedrigen Meldequoten (5–10 %,AVP Sonderheft „Pharmakovigilanz“ der AkdÄ 2005 (PDF; 865 kB). bzw. 2–5 %Pharmazeutische Zeitung Band 47, 2003.), die zudem oft fehlerhaft sind, führen dazu, dass die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen nicht sicher ermittelt werden kann. Kritiker stufen daher das Spontanmeldesystem, wie es in Deutschland praktiziert wird, als ineffizient ein und fordern die Etablierung zusätzlicher Systeme.
Grundsätzlich vorteilhaft am Spontanmeldesystem ist hingegen, dass eine große Basispopulation überwacht wird, einschließlich der in Studien meistens ausgeschlossenen Personengruppen wie Kinder, alte Menschen und Schwangere. Die Beobachtung erfolgt dauerhaft und über das gesamte Arzneimittelspektrum, der finanzielle Aufwand ist gering.
Intensivierte UAW-Erfassung Eine intensivierte Erfassung erfolgt über speziell geschulte Kräfte. Sie sollen die Systeme mit niedrigen Meldefrequenzen ergänzen. Sie untersuchen begrenzte Populationen über einen bestimmten Zeitraum.
Prescription-Event-Monitoring (PEM) Das Prescription-Event-Monitoring (PEM) ist ein intensiviertes Spontanerfassungsprogramm und wird beispielsweise in Großbritannien angewendet. Nach der Markteinführung eines Arzneimittels werden die ersten 10.000 behandelten Patienten identifiziert, und jede unerwünschte Arzneimittelwirkung wird erfasst. Aufgrund der großen Patientenzahl werden auch seltene Nebenwirkungen (treten definitionsgemäß bei einem von 1000 bis 10.000 Anwendern auf) erfasst. Die verschreibenden Ärzte werden von einer zentralen Stelle aus angeschrieben und berichten in bestimmten Abständen nach der Erstverschreibung des Arzneimittels über das Auftreten jeglicher Zwischenfälle, die bei dem entsprechenden Patienten seitdem eingetreten sind. Das PEM ist nicht-interventionell, das heißt, der Arzt wird in der Wahl seiner Verschreibung nicht beeinflusst. Die Methode erfordert vollständige Verschreibungsdaten aus der untersuchten Region.
Nationale Pharmakovigilanzzentren In der Regel in Ergänzung zum Spontanmeldesystem kann beispielsweise bei Krankenhausaufnahmen, schweren Krankheitsbildern oder in spezifischen Patientengruppen (z. B. bei Schwangeren und Stillenden) gezielt nach UAW gesucht werden. In Frankreich erfolgt eine dezentrale Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch 32 „“, die an Universitäten und Krankenhäuser angegliedert sind und UAW-Meldungen von den dort tätigen Ärzten und Krankenpflegern entgegennehmen, aber auch von niedergelassenen Ärzten der Region. Sie werden zentral durch die Arzneimittelbehörde („“), die eine nationale Datenbank unterhält, ausgewertet. Für Deutschland wurde die Einrichtung von Pharmakovigilanzzentren im Zuge der 12. AMG-Novelle in § 62 eingeführt. Die Risikoerkennung und -bewertung von Arzneimitteln nach deren Markteinführung wird seitdem durch den Aufbau eines Netzes regionaler Pharmakovigilanzzentren verbessert. Das Pharmakovigilanzkonzept der Schweiz beinhaltet die Einrichtung von sechs regionalen Pharmakovigilanzzentren, die den Auftrag haben, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erfassen, zu beurteilen und an die Pharmakovigilanzstelle des Schweizerischen Heilmittelinstituts Swissmedic weiterzuleiten.
Kontrollierte Studien Durch groß angelegte Studien wie kontrollierte epidemiologische Studien und prospektive Kohortenstudien kann die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen besser quantifiziert werden, und es können insbesondere auch unbekannte Arzneimittelwirkungen erkannt werden. Allerdings sind sie auf Grund der notwendigerweise großen Patientenzahl teuer und aufwändig. Bevölkerungsrepräsentative pharmakoepidemiologische Studien sind für die Bewertung von Meldungen der UAW von erheblicher Bedeutung, da sie die einzige Möglichkeit bieten, die tatsächliche Exposition der Bevölkerung gegenüber Arzneimitteln korrekt zu beschreiben. Einzelheiten dazu finden sich im Artikel Pharmakoepidemiologie.
Signalerkennung und -management Die Signaldetektion ist ein früher und bedeutsamer Schritt in der Erkennung von neuen Arzneimittelrisiken. Ein Signal ist definiert als „Information über einen möglichen ursächlichen Zusammenhang zwischen einem unerwünschten Ereignis im Zusammenhang mit der Gabe eines Arzneimittel, wobei der Zusammenhang zuvor unbekannt oder unvollständig dokumentiert war.“Practical Aspects of Signal Detection in Pharmacovigilance. Report of CIOMS Working Group VIII 2010. Rat für Internationale Organisationen der medizinischen Wissenschaft (CIOMS), 2020. Nicht jede neue Information ist jedoch gleich ein Signal. Auch bedeutet nicht jedes bestehende Signal, dass ein Arzneimittel das aufgetretene unerwünschte Ereignis verursacht hat. Ebenso könnte die Ursache eine Krankheit oder ein anderes Medikament sein, das vom Patienten eingenommen wird. In einer Kette aus Prozessschritten – Signalerkennung, Signalvalidierung, Signalbestätigung, Signalanalyse und -priorisierung sowie Signalbewertung, in der Summe Signalmanagement genannt – wird geprüft, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem gemeldeten unerwünschten Ereignis besteht. Gegebenenfalls resultieren Empfehlungen für Maßnahmen, um das Risiko zu minimieren.Signal management, EMA, abgerufen am 17. März 2021.Detecting signals Uppsala Monitoring Centre, abgerufen am 17. März 2021. Die Zuständigkeiten innerhalb des Signalmanagements sind für Zulassungsinhaber wie auch die jeweils zuständigen Regulierungsbehörden (EMA, FDA, andere nationale Arzneimittelbehörden) in den jeweiligen Rechtsvorschriften geregelt.
Pharmakovigilanz in der EU Rechtsgrundlage