mini|hochkant=1.5|Die gesunde Mutter ist Trägerin (Konduktor) des Merkmals, d. h. der Mutation im FOXP3-Gen in einem ihrer beiden X-Chromosomen. Statistisch gesehen wird diese Mutation an 50 % ihrer Kinder weitergegeben. Töchter mit diesem Merkmal sind wiederum nur Konduktorinnen und selbst nicht an IPEX erkrankt. Ihr zweites, nicht mutiertes FOXP3-Gen auf dem zweiten X-Chromosom kompensiert den Funktionsverlust (Loss-of-Function-Mutation) des defekten Gens. Söhne mit diesem Merkmal erkranken dagegen an IPEX, da männliche Individuen nur ein X-Chromosom haben. Bei ihnen wird kein funktionsfähiges oder ausreichende Mengen funktionsfähiges an Scurfin, dem Genprodukt von FOXP3, gebildet. Das IPEX-Syndrom ist eine sehr seltene angeborene monogenetische polyendokrine Autoimmunerkrankung. Es ist eine schwerwiegende Erkrankung, die meist schon im ersten Lebensjahr beginnt und mit einer sehr hohen Sterblichkeit verbunden ist. IPEX ist ein Akronym für Immundysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-X-chromosomal. Weitere Bezeichnungen sind beispielsweise X-chromosomal vererbte Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie, Immun-Dysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-Syndrom, X-chromosomal und Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie, X-chromosomal.

Ursache für die Erkrankung ist eine zu geringe oder vollständig fehlende körpereigene Produktion des Proteins Scurfin, auch FoxP3 (Forkhead-Box-Protein P3) genannt. Scurfin ist ein entscheidender Faktor für die Bildung von regulatorischen T-Zellen (TReg). Diese Zellen verhindern im gesunden Organismus die Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Bei Patienten mit IPEX-Syndrom fehlen die regulatorischen T-Zellen, weshalb sich bei ihnen eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen gleichzeitig ausbildet. Das IPEX-Syndrom ist daher eine Multisystemerkrankung, die eine Vielzahl von Organen des Körpers betreffen kann. Abhängig von den betroffenen Organen können sehr unterschiedliche Symptome auftreten. Die individuell sehr unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung und ihre extreme Seltenheit erschweren die Diagnose erheblich.

Ursache für das Defizit an FoxP3 ist in den meisten bisher bekannten Fällen eine Mutation im FOXP3-Gen, das beim Menschen auf dem X-Chromosom liegt. Bedingt durch den X-chromosomalen Erbgang erkranken am IPEX-Syndrom nur Knaben.Die Weitergabe des Gendefektes durch einen Vater ist durch die frühe und hohe Letalität der Erkrankung ausgeschlossen, so dass es keine homozygoten Trägerinnen der Mutation geben kann.

Unbehandelt ist das IPEX-Syndrom innerhalb der ersten Lebensjahre tödlich. Eine Heilung ist derzeit nur durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation möglich.

Das IPEX-Syndrom wurde 1982 erstmals beschrieben. Bei der Scurfy-Maus, einer seit 1949 gezüchteten speziellen Mutante einer Farbmaus (Mus musculus domesticus), liegt ebenfalls eine Mutation im Foxp3-Gen vor. Die Scurfy-Maus ist mittlerweile ein wertvolles Tiermodell zur Erforschung des IPEX-Syndroms und anderer Autoimmunerkrankungen.

Epidemiologie Das IPEX-Syndrom ist ausgesprochen selten. Weltweit sind bisher weniger als 150 Fälle erkrankter Menschen bekannt. Zuverlässige Abschätzungen über die Prävalenz wurden bisher noch nicht veröffentlicht. Allgemein wird davon ausgegangen, dass viele IPEX-Fälle nicht erkannt oder anderen Erkrankungen zugeordnet werden, die einen ähnlichen Ursprung (X-Chromosom) und ähnliche Symptome aufweisen. Dazu gehört beispielsweise das Wiskott-Aldrich-Syndrom.

Genetik und Molekularbiologie

Das IPEX-Syndrom ist eine Erbkrankheit. Sie beruht auf einem durch eine Mutation hervorgerufenen Gendefekt im FOXP3-Gen, das auf dem weiblichen Geschlechtschromosom, dem X-Chromosom, liegt. Nur Frauen geben diesen Gendefekt an 50 % ihrer Nachkommen weiter. Männer erreichen, bedingt durch die hohe Sterblichkeit des IPEX-Syndroms, nicht die Geschlechtsreife. Frauen mit einem Gendefekt in FOXP3 erkranken nicht am IPEX-Syndrom. Sie sind allerdings Überträgerinnen (Konduktorinnen) der Mutation. Statistisch gesehen geben sie diese Mutation an 50 % ihrer Kinder – unabhängig vom Geschlecht – weiter. Töchter mit dieser Mutation sind wiederum nur Konduktorinnen und erkranken selbst nicht an IPEX. Ihr zweites, nicht mutiertes FOXP3-Gen auf dem zweiten X-Chromosom kompensiert den Funktionsverlust (Loss-of-Function-Mutation) des defekten Gens. Die Söhne, die diese Mutation geerbt haben, erkranken dagegen an IPEX, da männliche Individuen nur ein X-Chromosom haben.Ausnahme sind Männer mit Klinefelter-Syndrom. Bei ihnen wird kein funktionsfähiges oder ausreichend funktionsfähiges Scurfin gebildet. Dieser Erbgang wird als X-chromosomal-rezessiv bezeichnet.

Das von der Mutation betroffene FOXP3-Gen liegt beim Menschen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp), Genlocus Xp11.23. Das Genprodukt von FOXP3 (Protein) wird Scurfin oder auch FoxP3 genannt. Es sind derzeit vier verschiedene Isoformen von Scurfin beim Menschen bekannt. Die Isoform 1 besteht aus 431 Aminosäuren und hat eine molare Masse von 47,2 kDa. Bei der Isoform 2 fehlen die Aminosäuren in Position 72 bis 106. Die verbliebenen 396 Aminosäuren geben dem Protein eine molare Masse von 43,4 kDa. Diese Aminosäuren fehlen auch bei der Isoform 3, allerdings sind 60 zusätzliche Aminosäuren ab Position 382 im Protein. Die molare Masse dieser aus 456 Aminosäuren bestehenden Isoform liegt bei 49,8 kDa. Bei Isoform 4 fehlen die Aminosäuren in Position 246 bis 272. Die molare Masse der verbleibenden 404 Aminosäuren liegt bei 44,4 kDa. Scurfin ist ein Transkriptionsfaktor, der nach seiner Translation vor allem im Zellkern von Säugetieren vorkommt. Dort bindet Scurfin an die DNA und stimuliert die Expression von Proteinen, die in den regulatorischen T-Zellen gebraucht werden. FOXP3 ist das Meistergen (Selektorgen, engl. master gene) für regulatorische T-Zellen (TRegs). Wenn naive T-Zellen, das sind nicht aktivierte T-Zellen, mit TGF-β in Kontakt kommen und gleichzeitig kein Interleukin-6 anwesend ist, so können sich diese Zellen zu TRegs differenzieren. Diese Zellen können Scurfin produzieren und durch die Ausschüttung von weiterem TGF-β sowie von Interleukin-10 die Immunreaktion dämpfen. Beides sind inhibitorische Zytokine. Fehlt funktionsfähiges Scurfin, beispielsweise durch eine Mutation im FOXP3-Gen, so wird die Immunreaktion des Organismus nicht gedämpft. Die Selbsttoleranz ist nicht mehr gegeben und es entstehen Autoimmunkrankheiten. TRegs beziehungsweise FOXP3 sind essenziell für die Homöostase des Immunsystems und zur Vermeidung von Autoimmunität und überschießenden Immunreaktionen von größter Wichtigkeit.

FOXP3 ist ein evolutionär hoch konserviertes Gen, das aus 12 Exons besteht.

Mutationsvarianten mini|Übersicht über die bis zum Jahr 2012 bekannten, klinisch relevanten Mutationen im FOXP3-Gen. Die durch Mutationen hervorgerufenen Defekte im FOXP3-Gen sind sehr heterogen. Bis zum Jahr 2012 waren 63 unterschiedliche FOXP3-Mutationen bei insgesamt 136 beschrieben. Bei der Mehrzahl dieser Mutationen (27 von 63) ist der C-terminale Forkhead betroffen. Dieser Bereich ist die an die DNA bindende Proteindomäne. Die restlichen Mutationen fallen auf die Prolin-reiche Domäne (PRR) am N-Terminus (14/63), die bZIP-Domäne (5/63), die Leucin-Zipper-Forkhead-Schleife (LZ-FHK loop, 9/63), die Region oberhalb des anfänglichen ATG-Startcodons und den C-terminalen Bereich (3/63).

Darüber hinaus wurden in 2 von 63 Fällen Mutationen an der Polyadenylierungsstelle (5’-AAUAAA-3’) beschrieben. Diese Mutationen führen zu einer instabilen FOXP3-mRNA. Wie bei Missense-, Frameshift-Mutationen oder Spleißdefekten, die zu einem vorzeitigen Stopcodon führen, ist in solchen Fällen ein früher und schwerwiegender Krankheitsausbruch (early-onset) sehr wahrscheinlich. Die Schwere der Erkrankung korreliert nicht in allen Fällen mit der fehlenden Expression an Scurfin. Die meisten IPEX-Patienten haben Punktmutationen, die zu einer reduzierten oder gar normalen Expression von mutiertem Scurfin führen. Allerdings ist dieses Scurfin durch Veränderung der Bindungsstellen zur DNA, der Wechselwirkung mit anderen Molekülen (beispielsweise NF-AT, AP-1 oder RORα) oder seiner Neigung zur Dimerisierung in seiner Transkriptionsregulations­aktivität beeinträchtigt.

Bei der Familie, bei der 1982 erstmals das IPEX-Syndrom beschrieben wurde, konnte später keine Mutation im codierenden Bereich von FOXP3 identifiziert werden. Man geht deshalb davon aus, dass es sich hier um eine Mutation im nicht-codierenden Bereich handelt, die sich auf die Transkriptionsregulation oder das RNA-Spleißen auswirkt.

Genotyp-Phänotyp-Korrelation Unabhängig von der Mutationsart (dem Genotyp) ist das Erscheinungsbild (der Phänotyp) der Erkrankung bei über 90 % der Patienten durch gastrointestinale Symptome, vor allem Durchfall, gekennzeichnet. Allgemein gestaltet sich die Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim IPEX-Syndrom schwierig, speziell wenn es um das Alter bei Krankheitsbeginn (onset) und die Einschätzung des Krankheitsverlaufs (Prognose) geht. Bei einer Gruppe von 13 Patienten liegt beispielsweise eine identische Mutation vom Typ p.Ala384Thr vor. Das heißt, an Position 384 enthält das Scurfin statt der Aminosäure Alanin die Aminosäure Threonin. Bei diesen Patienten streut der Krankheitsbeginn von unmittelbar nach der Geburt (pränatal) bis in das Alter von sieben Monaten. Neben den geringen Fallzahlen erschweren therapeutische Maßnahmen und begleitende Infektionen die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp.

Klinisches Bild Die meisten IPEX-Patienten werden nach einer ereignislosen Schwangerschaft von nicht miteinander verwandten Eltern geboren. Unmittelbar nach der Geburt haben sie meist ein normales Körpergewicht und eine normale Körperlänge. Pathologische Befunde liegen meist nicht vor. Die stellen sich in den ersten Lebensmonaten ein – selten in den ersten Lebenstagen oder -wochen. Wird die Krankheit nicht diagnostiziert und entsprechend behandelt, so kann sie sehr schnell zum Tod der Säuglinge führen. Die schwersten Fälle zeichnen sich durch den frühen Beginn einer Trias klinischer Manifestationen aus: hartnäckiger Durchfall, Diabetes mellitus vom Typ 1a und Ekzeme.

Wesentliches Kennzeichen des IPEX-Syndroms ist die autoimmune Enteropathie: Die Patienten haben wässrigen und manchmal schleimigen (mukoiden) oder blutigen akuten Durchfall. Diese akute schwere Enteropathie ist unabhängig von der Ernährung des Säuglings (Stillen, Kuhmilch oder gluten­haltiger Nahrung). Der Durchfall führt zu einer verminderten Nährstoffausnutzung im Verdauungstrakt (Malabsorption), die Gesundheit und Entwicklung des Patienten erheblich beeinträchtigen. Oft ist deshalb eine parenterale Ernährung (künstliche Ernährung) notwendig. Zusätzlich zum Durchfall kann sich das IPEX-Syndrom durch weitere gastrointestinale Störungen manifestieren. Dazu gehören: Erbrechen, Gastritis, Darmverschluss (Ileus) und Kolitis (Chronisch-entzündliche Darmerkrankung).

Je nach Patient kann ein Diabetes mellitus Typ 1a der Enteritis vorausgehen oder folgen. Der Diabetes ist in der Regel schwer zu kontrollieren. In der überwiegenden Zahl der Fälle sind Autoantikörper nachweisbar. Es gibt seltene Fälle von Diabetes mellitus ohne Autoantikörper beim IPEX-Syndrom. Die Zerstörung der Bauchspeicheldrüse ist durch histologische Untersuchungen, bildgebende Verfahren oder bei der Autopsie meist gut zu erkennen. In der Histologie ist die massive Infiltration von Lymphozyten in dieses Organ ebenfalls gut sichtbar. Dies ist ein eindeutiges Indiz für die immunvermittelte Schädigung der Bauchspeicheldrüse.

Diagnose Zur Diagnosestellung werden üblicherweise die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, die Familienanamnese und die Laborbefunde herangezogen. Molekulargenetische Tests dienen dann der endgültigen Absicherung der Diagnose und sind für eine sichere Diagnosestellung unerlässlich.