Clopidogrel ist ein Arzneistoff, der die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflusst. Die Substanz wirkt durch Hemmung der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel wird zur Therapie und zur Vorbeugung gegen die Bildung von Blutgerinnseln verwendet. Solch ein Gerinnsel (Thrombus) entsteht im Zuge der thrombozytären Blutstillung und kann insbesondere im arteriellen Teil des Gefäßsystems Verschlüsse verursachen, die zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall oder auch zu Infarkten in anderen Organen (z. B. Mesenterialinfarkt) führen. Eine dem Clopidogrel vergleichbare, aber deutlich schwächere Wirkung hat Acetylsalicylsäure (ASS), die jedoch über einen anderen Mechanismus auf Thrombozyten wirkt.
Wirkungsmechanismus Clopidogrel ist ein Prodrug, der pharmakologisch aktive Metabolit entsteht nach Resorption erst durch Oxidation über Cytochrom P450 (CYP2C19 und andere CYP-Enzyme) sowie anschließende Hydrolyse. Daher können potente Hemmstoffe von Cytochrom P450 die Bioaktivierung von Clopidogrel und damit dessen Wirksamkeit einschränken.
mini|links|hochkant=0.8|Der aktive Metabolit von Clopidogrel Der aktive Metabolit von Clopidogrel ist ein Inhibitor des Adenosindiphosphat-(ADP)-Rezeptors vom Subtyp P2Y12 aus der Familie der inhibitorischen Gi-Protein-gekoppelten Purinrezeptoren (GPCR). Dieser Rezeptor spielt eine zentrale Rolle bei der Glykoprotein-IIb/IIIa-Aktivierung und vermittelt auf der Oberfläche der Thrombozyten (Blutplättchen) die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation. Clopidogrel wirkt daher als Thrombozytenaggregationshemmer.
Der pharmakologisch aktive Metabolit blockiert die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12-Rezeptor), sodass die ADP-abhängige Thrombozytenaktivierung über den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex unterbleibt. Der Wirkmechanismus von Clopidogrel unterscheidet sich damit von dem der Acetylsalicylsäure, die ebenfalls die Thrombozytenaggregation hemmt, doch über Inhibition der Cyclooxygenasen COX-1 (und COX-2).
Da die Blockierung des P2Y12-Rezeptors irreversibel ist, bleiben die Thrombozyten während ihrer gesamten Lebensdauer beeinträchtigt. Nach Absetzen des Medikaments kann sich erst mit der Neubildung von Thrombozyten im Laufe von 5 bis 7 Tagen die volle Gerinnungsfähigkeit wieder einstellen.
Eine Möglichkeit, die Wirkung von Clopidogrel abzuschätzen, bietet die ADP-induzierte Aggregometrie.
Synthese Clopidogrel ist chiral; in der Literatur sind vielstufige Synthesewege von Clopidogrel beschrieben. Von den beiden Enantiomeren wird die (S)-(+)-Form pharmazeutisch verwendet, wobei Clopidogrel in der Form eines Salzes, wie z. B. Hydrogensulfat, Besilat (Benzolsulfonat) oder Hydrochlorid, zum Einsatz kommt.
Anwendungsgebiete Clopidogrel ist angezeigt zur Vorbeugung gegen atherothrombotische Ereignisse:S. Yusuf, F. Zhao, S. R. Mehta, S. Chrolavicius, G. Tognoni, K. K. Fox: Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. In: The New England Journal of Medicine, 2001, 345, Nr. 7, S. 494–502; doi:10.1056/NEJMoa010746. PMID 11519503.Shamir R. Mehta u. a.: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. In: The Lancet, 2001, 358, Nr. 9281, S. 527–533; doi:10.1016/S0140-6736(01)05701-4. PMID 11520521.Marc S. Sabatine u. a.: Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. In: New England Journal of Medicine, 2005, 352, Nr. 12, S. 1179–1189; doi:10.1056/NEJMoa050522. PMID 15758000.
als Monotherapie nach einem kurz zuvor aufgetretenen Herzinfarkt oder bei Bestehen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). Zur Rezidivprophylaxe eines Schlaganfalles kommt es aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur bei Vorliegen eines erhöhten Rezidivrisikos in Betracht oder wenn zugleich andere Gründe für seine Verordnung vorliegen. in Kombination mit AcetylsalicylsäureClopidogrel plus Acetylsalicylsäure bei akutem Koronarsyndrom bei einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung („instabile Angina Pectoris“ oder „Non-Q-Wave-Myokardinfarkt“, vgl. EKG-Nomenklatur), auch, wenn eine Gefäßstütze (Stent) in eine verschlossene oder verengte Koronararterie eingesetzt wurde, um den Blutfluss wiederherzustellen, nach einem Herzinfarkt mit ST-Strecken-Hebung (STEMI, „ST-segment elevation myocardial infarction“) begleitend zur Thrombolyse Da die maximale Wirkung bei einer Dosierung von 75 mg erst nach 3 bis 7 Tagen zu erwarten ist, ist bei einem akuten Koronarsyndrom die Gabe einer Ladedosis angezeigt. Nach der üblichen Ladedosis von 300 mg oder – nach der ISAR-REACT-Studie besser – 600 mg Clopidogrel tritt die Wirkung schon nach zwei (bis sechs) Stunden ein.
Studien Eine signifikant bessere Wirksamkeit gegenüber ASS in der Monotherapie konnte in Studien in der Indikation „symptomatische pAVK“ gesehen werden (CAPRIE-Studie).
Im Rahmen einer koronaren Gefäß-Stent-Einlage werden beide Substanzen gleichzeitig gegeben. Während ASS 100 mg dauerhaft, also nach derzeitigem Kenntnisstand lebenslang nach einer Stentimplantation verabreicht werden sollte, richtet sich die Dauer der Behandlung mit Clopidogrel 75 mg einerseits nach der Art der implantierten Stents (vier Wochen nach reinen Metallstents, in der Regel sechs bis zwölf Monate nach medikamentenfreisetzenden Stents), andererseits nach Akuität des Koronarsyndroms (neun Monate bei akutem Koronarsyndrom). Die genaue Dauer dieser doppelten Thrombozytenaggregationshemmung ist umstritten und Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion.
Im Rahmen eines Schlaganfalls verbessert die doppelte Thrombozytenaggregationshemmung das Behandlungsergebnis nicht und führt zu mehr schweren Blutungen (MATCH-Studie). Aus diesem Grund wird bei Schlaganfallpatienten in der Regel die Monotherapie mit ASS empfohlen. Lediglich bei sogenannten Hochrisikopatienten wird eine Clopidogrel-Monotherapie in Erwägung gezogen.
Bei Hauskatzen mit arterieller Thromboembolie führt die Gabe von Clopidogrel zu signifikant längeren Überlebenszeiten als ASS.D. F. Hogan, B. M. Brainard: Cardiogenic embolism in the cat. In: Journal of veterinary cardiology: the official journal of the European Society of Veterinary Cardiology. Band 17 Suppl 1, Dezember 2015, S. S202–S214, doi:10.1016/j.jvc.2015.10.006, PMID 26776579 (Review).
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen Da Clopidogrel die Blutgerinnung hemmt, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen das Auftreten von Blutungen, beispielsweise Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Hämatome (blaue Flecken), Blut im Urin, in wenigen Fällen auch Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken. Daneben können Magen-Darm-Beschwerden und gelegentlich Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel sowie Hautausschläge vorkommen. Eine sehr seltene Nebenwirkung stellt vermutlich die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom) dar. (PDF; 757 kB), Stand September 2009, auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur. Im Vergleich zu Acetylsalicylsäure sind Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt unter Clopidogrel seltener.Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Schäfer-Korting: Mutschler Arzneimittelwirkungen. 9. Auflage. 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1, S. 512.
Eine Behandlung mit Clopidogrel sollte nach rückenmarksnahen Anästhesieverfahren wie der Spinalanästhesie oder Periduralanästhesie erst nach der Entfernung des Katheters begonnen werden. Vor einer rückenmarksnahen Anästhesie sollten mindestens sieben Tage seit der letzten Einnahme von Clopidogrel vergangen sein.Wiebke Gogarten, Hugo Van Aken: Perioperative Thromboseprophylaxe – Thrombozytenaggregationshemmer – Bedeutung für die Anästhesie. In: AINS – Anästhesiologie – Intensivmedizin – Notfallmedizin – Schmerztherapie, 2012, 47, S. 242–252, doi:10.1055/s-0032-1310414. Ebenso sollte (Stand 2011) Clopidogrel sieben Tage vor einer geplanten Operation abgesetzt werden, wenn ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist.Fachinformation Iscover 75 mg, Stand Mai 2011.
Wenn Clopidogrel überdosiert wird oder z. B. wegen einer Notfall-Operation die Clopidogrel-Wirkung sofort aufgehoben werden soll, besteht das Problem, dass die im Körper befindlichen Thrombozyten unwiederbringlich gehemmt sind. Ein Gegenmittel, um die Wirkung von Clopidogrel aufzuheben, ist nicht vorhanden. Da Thrombozyten eine Lebenszeit von 7 bis 10 Tagen haben und neue Thrombozyten nur langsam und kontinuierlich hergestellt werden, dauert es mehrere Tage, bis wieder ausreichend funktionsfähige neue Thrombozyten gebildet wurden. Wenn die Thrombozytenfunktion z. B. wegen einer Notfall-Operation sofort wiederhergestellt werden muss, müssen Fremdblut-Thrombozytenkonzentrate gegeben werden. Dabei ist zu beachten, dass noch 6 Stunden nach der Einnahme von Clopidogrel 50 % des Clopidogrels im Blut vorhanden sind (Halbwertszeit) und dadurch die verabreichten neuen Thrombozyten auch gehemmt werden.Fachinformation Iscover 75 mg, Stand Mai 2011.
Pharmakokinetik Bioverfügbarkeit: 50 % Verstoffwechselung: Leber Halbwertszeit: 7–8 Stunden Ausscheidung: 50 % Niere, 46 % Leber
Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern Clopidogrel ist ein Prodrug, welches unter anderem über das Enzym Cytochrom P450 2C19 (einem Isoenzym von Cytochrom P450) in seine aktive Form überführt wird. Einige Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielsweise Omeprazol und Lansoprazol, werden ebenfalls über dieses Enzym abgebaut. Bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneistoffen wurden verminderte Plasmaspiegel des aktiven Clopidogrel-Metaboliten gefunden. Es gibt Hinweise aus Studien, dass diese Interaktion klinisch nicht relevant ist.Larry Husten: ESC: TIMI study offers reassurance on concominant use of PPIs and antiplatelets. In: CardioBrief. 31. August 2009.
Das Cytochrom P450 2C19 unterliegt ferner einem ausgeprägten genetischen Polymorphismus. Es kann entweder weniger oder verstärkt gebildet werden. Bei „Poor Metabolizern“ (schlechte Metabolisierer) kann die Konkurrenz zwischen dem Protonenpumpenhemmer und Clopidogrel um das CYP2C19 die Situation, dass zu wenig Clopidogrel in die aktive Form überführt wird, zusätzlich verschärfen.M. Gilard u. a.: Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. In: J Am Coll Cardiol. Band 51, Nr. 3, 22. Jan 2008, S. 256–260. PMID 18206732.New study: A common class of GI medications reduce protection against heart attack in patients taking widely prescribed cardiovascular drug. Medco Health Solutions, 11. November 2008.Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. Safety Announcement. U.S. Food and Drug Administration, FDA Drug Safety Communication, 12. März 2010.
Clopidogrel-Resistenz