Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, auch bekannt unter dem englischsprachigen Begriff cytokine release syndrome (CRS) oder auch macrophage activation syndrome, haemophagozytic lymphohistiocytosis, ist eine unerwünschte systemische Wirkung meist einer Chemotherapie,D. W. Lee, R. Gardner, D. L. Porter, C. U. Louis, N. Ahmed, M. Jensen, S. A. Grupp, C. L. Mackall: Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. In: Blood, Band 124, Nr. 2, Juli 2014, S. 188–195, doi:10.1182/blood-2014-05-552729, PMID 24876563, . Strahlentherapie,C. A. Barker, S. K. Kim, S. Budhu, K. Matsoukas, A. F. Daniyan, S. P. D’Angelo: Cytokine release syndrome after radiation therapy: case report and review of the literature. In: Journal for immunotherapy of cancer, Band 6, Nr. 1, Januar 2018, S. 1, doi:10.1186/s40425-017-0311-9, PMID 29298730, . CAR-T-Zell-TherapieS. L. Maude, D. Barrett u. a.: Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies. In: Cancer journal. Band 20, Nummer 2, 2014 Mar-Apr, S. 119–122, doi:10.1097/PPO.0000000000000035, PMID 24667956, (Review). oder monoklonalen Antikörpern.
Bei Auftreten im Zusammenhang mit parenteral verabreichten monoklonalen Antikörpern wird das CRS oft als Infusionsreaktion oder infusionsbedingte Reaktion (engl. infusion-related reaction, IRR) bezeichnet, wobei unter diesem Begriff neben dem CRS auch allergische und anaphylaktische Reaktionen erfasst werden, die sich in ähnlicher Weise äußern und die diagnostisch nicht immer von einem CRS abgegrenzt werden. Ein CRS kann nicht nur bei intravenöser, sondern auch bei subkutaner Verabreichung auftreten. Es kann sich in Form von grippeähnlichen Symptomen äußern, kann aber auch schwere und tödliche Verlaufsformen aufweisen, weshalb es einen (onkologischen) Notfall darstellt.
Der Ausdruck wurde in den 1950ern als seltene genetische Erkrankung bei Kindern geprägt, damals noch unter dem Namen Haemophageozytische Lymphohistiozytose.
Ursachen Bekannte Auslöser sind die CAR-T-Zell-TherapieCAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers. cancer.gov sowie die Medikamente Rituximab,H. S. Kulkarni, P. M. Kasi: Rituximab and cytokine release syndrome. In: Case reports in oncology, Band 5, Nr. 1, Januar 2012, S. 134–141, doi:10.1159/000337577, PMID 22666201, L. C. Lim, L. P. Koh, P. Tan: Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia. In: Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, Band 17, Nr. 6, Juni 1999, S. 1962–1963, doi:10.1200/jco.1999.17.6.1962, PMID 10561242. Alemtuzumab, TGN1412, Antithymozytenglobulin, Basiliximab, Interleukin-15,S. Cooley, F. He u. a.: First-in-human trial of rhIL-15 and haploidentical natural killer cell therapy for advanced acute myeloid leukemia. In: Blood Advances, Band 3, Nummer 13, Juli 2019, S. 1970–1980, doi:10.1182/bloodadvances.2018028332, PMID 31266741, . Lenalidomid, Muromonab-CD3MD Nexus und Blinatumomab.N. V. Frey, D. L. Porter: Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. In: Hematology. American Society of Hematology. Education Program. Band 2016, Nummer 1, Dezember 2016, S. 567–572, doi:10.1182/asheducation-2016.1.567, PMID 27913530, (Review).
Es gibt Hinweise auf eine Mitbeteiligung einer Mutation, die zu Todesfällen während einer Grippe in den USA geführt hat.
Bei der Pathogenese spielt die Aktivierung der T-Zellen eine Rolle, es handelt sich also bei der CAR-T-Zell-Therapie um eine „on-target“-Wirkung. Hierdurch werden große Mengen entzündungsfördernder (proinflammatorischer) Zytokine freigesetzt, vor allem Interleukin-6 und Interferon-γ.
Symptome Bei leichten Beschwerden zeigt sich ein Grippe-ähnliches Krankheitsbild. Aufgrund der erhöhten Freisetzung von Zytokinen (meist durch den massiven Zerfall von Krebszellen) bestehen Symptome wie Fieber, Übelkeit, Schüttelfrost, Arterielle Hypotonie, Tachykardie, Asthenie, Kopfschmerz, Exanthem und Dyspnoe in unterschiedlicher Ausprägung.
Massive Reaktionen bis hin zum Zytokinsturm treten gehäuft bei der ersten Behandlung auf, insbesondere bei hämatologischen bösartigen Erkrankungen, können lebensbedrohlich sein und stellen einen onkologischen Notfall dar.S. Breslin: Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications. In: Clinical journal of oncology nursing, Band 11, Nr. 1 Suppl, Februar 2007, S. 37–42, doi:10.1188/07.CJON.S1.37-42, PMID 17471824 (Review). Es kann sich eine Hypoxie mit Beatmungsbedürftigkeit, eine schwere Hypotension mit Minderdurchblutung der Extremitäten, ein Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrom) mit Ödembildung innerer Organe (besonders Lungenödem) und schließlich ein Multiorganversagen und eine Disseminierte intravasale Koagulopathie ausbilden.
Bei der CAR-T-Zell-Therapie korreliert das Auftreten des Syndroms mit der Pharmakokinetik der CAR-T-Zellen, der Tumorzelllast (Blastenzahl in der Knochenmarkpunktion) und dem Ansprechen.Carl H. June, Michel Sadelain: Chimeric Antigen Receptor Therapy. In: New England Journal of Medicine, 2018, Band 379, Ausgabe 1 vom 5. Juli 2018, S, 64–73, doi:10.1056/NEJMra1706169
Einteilung Eine starke Ausprägung wird auch als Zytokinsturm bezeichnet.
Anhand des klinischen Verlaufs können im Nachhinein folgende Schweregrade unterschieden werden: Grad 1 (nur symptomatische Therapie erforderlich) Grad 2 (mäßig intensive Behandlung notwendig) Grad 3 (aggressive Therapie notwendig) Grad 4 (lebensbedrohlich) Grad 5 (mit Todesfolge)
Therapie Bei rheumatischen Erkrankungen können vorbeugend Antihistaminika, Kortison oder NSAR gegeben werden.
Der gegen den Interleukin-6-Rezeptor gerichtete Antikörper Tocilizumab wurde 2017 zur Behandlung des CRS zugelassenMedienmitteilung. Roche. und ist bei sehr gutem Ansprechen die Standardtherapie in der CAR-T-Zell-Therapie.
Literatur D. Porter, N. Frey, P. A. Wood, Y. Weng, S. A. Grupp: Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. In: Journal of hematology & oncology, Band 11, Nr. 1, März 2018, S. 35, doi:10.1186/s13045-018-0571-y, PMID 29499750, (Review). Z. Wang, W. Han: Biomarkers of cytokine release syndrome and neurotoxicity related to CAR-T cell therapy. In: Biomarker research, Band 6, 2018, S. 4, doi:10.1186/s40364-018-0116-0, PMID 29387417, (Review). J. T. Denny, A. T. Burr, F. Balzer, J. T. Tse, J. E. Denny, D. Chyu: Methylene blue treatment for cytokine release syndrome-associated vasoplegia following a renal transplant with rATG infusion: A case report and literature review. In: Experimental and therapeutic medicine, Band 9, Nr. 5, Mai 2015, S. 1915–1920, doi:10.3892/etm.2015.2349, PMID 26136914, . S. L. Maude, D. Barrett, D. T. Teachey, S. A. Grupp: Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies. In: Cancer journal, Band 20, Nr. 2, 2014 Mar–Apr, S. 119–122, doi:10.1097/PPO.0000000000000035, PMID 24667956, (Review). K. Makino, J. Nakata, S. Kawachi, T. Hayashi, A. Nakajima, M. Yokoyama: Treatment strategy for reducing the risk of rituximab-induced cytokine release syndrome in patients with intravascular large B-cell lymphoma: a case report and review of the literature. In: Journal of medical case reports, Band 7, Dezember 2013, S. 280, doi:10.1186/1752-1947-7-280, PMID 24377366, .
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