mini|Kolorierte REM-Aufnahme einer humanen NK-Zelle NK-Zellen (natürliche Killerzellen) gehören zu den Lymphozyten (Untergruppe der weißen Blutzellen oder Leukozyten). Sie sind in der Lage, abnormale Zellen wie Tumorzellen und virusinfizierte Zellen zu erkennen und abzutöten. NK-Zellen können Zellen antigenunabhängig bekämpfen und gehören damit zum angeborenen Immunsystem (daher die historisch begründete Bezeichnung „natürlich“). Gesunde Menschen haben einen Anteil von 5–15 % NK-Zellen an peripheren mononuklearen Blutzellen.
Die Entwicklung der Zellen NK-Zellen entwickeln sich wie andere Lymphozyten aus lymphatischen Vorläuferzellen im Knochenmark und zirkulieren später im Blutkreislauf. Sie sind größer als T-Lymphozyten und B-Lymphozyten. Zielstrukturen einer NK-Zelle sind virusinfizierte Zellen sowie Krebszellen, die sie über unveränderlich codierte Rezeptoren erkennt.L. Baggio, Á. M. Laureano, L. M. D. R. Silla, D. A. Lee: Natural killer cell adoptive immunotherapy: Coming of age. In: Clin Immunol. Band 177, Apr 2017, S. 3–11. PMID 26883680.
Ein wichtiger Marker für NK-Zellen ist der Rezeptor CD56. NK-Zellen im Blut werden als CD3-CD56+ definiert. NK-Zellen, die viel CD56 exprimieren (CD56bright), produzieren eher proinflammatorische Cytokine, während NK-Zellen, die nur wenig CD56 exprimieren (CD56dim), eher zytotoxische Funktionen ausüben.
Funktion NK-Zellen scheinen eine wichtige Rolle an der Schnittstelle zwischen angeborener und erworbener Immunität zu spielen: Die Interaktion zwischen natürlichen Killerzellen und dendritischen Zellen führt zu einer Selektion Antigenpräsentierender Zellen und fördert so die Modellierung der erworbenen Immunantwort.F. Brilot, T. Strowig, C. Munz: NK cells interactions with dendritic cells shape innate and adaptive immunity. In: Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. Band 13, 2008, S. 6443–6454, . PMID 18508671. (Review).A. Moretta, E. Marcenaro u. a.: NK cells at the interface between innate and adaptive immunity. In: Cell death and differentiation. Band 15, Nummer 2, Februar 2008, S. 226–233, . doi:10.1038/sj.cdd.4402170. PMID 17541426. (Review).A. Reschner, P. Hubert u. a.: Innate lymphocyte and dendritic cell cross-talk: a key factor in the regulation of the immune response. In: Clinical and Experimental Immunology. Band 152, Nummer 2, Mai 2008, S. 219–226, . doi:10.1111/j.1365-2249.2008.03624.x. PMID 18336590. . (Review).
NK-Zellen sind nicht in der Lage, zu phagozytieren, können jedoch körperfremde, virusinfizierte oder Tumorzellen antigenunabhängig erkennen und töten. Außerdem sezernieren sie Zytokine.
MHC-I-abhängige Zytotoxizität mini|Aktivierung der NK-Zelle durch fehlenden MHC-I-Komplex an der infizierten ZelleTumorzellen und Zellen, die von intrazellulären Mikroorganismen befallen sind, werden mit Hilfe spezieller Rezeptoren (u. a. KIR-Moleküle, NKG2A mit CD94 und natürliche zytotoxische Rezeptoren), die mit MHC-Klasse-I-Molekülen auf der Oberfläche der Zielzellen interagieren, voneinander unterschieden. Tumor- und infizierte Zellen werden normalerweise von den cytotoxischen T-Lymphozyten aufgrund von Fremd-Antigenen, die sie im Komplex mit den MHC-I-Molekülen auf ihrer Oberfläche präsentieren, erkannt und eliminiert. Einige Viren sind in der Lage, die Präsentation von MHC-I-Molekülen auf der Oberfläche ihrer Wirtszellen zu unterdrücken, und entgehen so der Zerstörung durch T-Lymphozyten. Die verminderte Expression der MHC-Moleküle auf Tumorzellen und von Mikroorganismen befallenen Zellen wird von NK-Zellen erkannt und führt zur Apoptose der Zielzelle, ein Prinzip, das von dem schwedischen Immunologen Klas Kärre postuliert wurde und als Missing-self-Hypothese bezeichnet wird.
Antikörperabhängige Zytotoxizität NK-Zellen können über ihren Fcγ-Rezeptor oder den TLR mit IgG markierte Zielzellen erkennen und ihre Apoptose induzieren.
Erkenntnis aus dem Labor NK-Zellen müssen nicht aktiviert werden, jedoch kann ihre Aktivität durch Interleukine (IL-2, IL-12) oder Interferone wie IFN-α und IFN-β gesteigert werden, die von Makrophagen sezerniert werden. Nach der Steigerung ihrer Aktivität können sie (hauptsächlich CD56bright-NK-Zellen) große Mengen an IFN-γ produzieren, welches für die Eindämmung diverser Infektionen relevant ist. Sie können Zellen durch cytotoxische Granula zerstören, die an der Oberfläche der feindlichen Zelle freigesetzt werden, und deren Tod durch Apoptose einleiten. Die Aktivität der NK-Zellen lässt sich labortechnisch durch eine In-vitro-Analyse feststellen (NK-Zell-Aktivitätsanalyse).Xavier Michelet, Lydia Dyck u. a.: Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. In: Nature Immunology. Bandf 19, 2018, S. 1330, doi:10.1038/s41590-018-0251-7. Im Jahr 2018 wurde über den Einsatz spezieller Bioreaktoren berichtet, in denen NK-Zellen in hoher Ausbeute und Reinheit generiert werden können.Y. Meng, J. Sun, T. Hu, Y. Ma, T. Du, C. Kong, G. Zhang, T. Yu, H. Piao: Rapid expansion in the WAVE bioreactor of clinical scale cells for tumor immunotherapy. In: Hum Vaccin Immunother. Band 14, Nr. 10, 2018, S. 2516–2526. PMID 29847223K. Bröker, E. Sinelnikov, D. Gustavus, U. Schumacher, R. Pörtner, H. Hoffmeister, S. Lüth, W. Dammermann: Mass Production of Highly Active NK Cells for Cancer Immunotherapy in a GMP Conform Perfusion Bioreactor. In: Front Bioeng Biotechnol. Band 7, 13. Aug 2019, S. 194. PMID 31457007Aktueller Zeitschriften-Bericht (aufgerufen am 31. Oktober 2020) Die so unter GMP-Bedingungen erzeugten NK-Zellen zeigten in vitro eine hohe Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen.
Theorie und Praxis Lange Zeit war nicht genau geklärt, wie NK-Zellen ohne inhibitorische Rezeptoren eine Selbsttoleranz erzeugen. Ein Modell zur Erklärung lieferten Arbeiten, die zeigten, dass es zusätzlich zur NK-Zellreifung einen Prozess gibt, den man als „“ bezeichnet. Bei diesem würden NK-Zellen, die keine inhibitorischen MHC-Klasse-I-Rezeptoren exprimieren, die zum Organismus passen, präsystemisch entweder nicht aktiviert werden () oder der letzte Aktivierungsschritt würde verhindert werden ().
NK-Zell-Defizienz Das Fehlen funktionaler NK-Zellen ist eine ausgesprochen seltene Erkrankung. Die klassische NK-Zell-Defizienz (CNKD) ist durch das Fehlen von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und deren Funktion im peripheren Blut gekennzeichnet. Der bekannteste Fall wurde 1989 beschrieben: Ein Mädchen litt an mehreren schweren Infektionen mit Herpesvirales, da sie über keine funktionsfähigen NK-Zellen verfügte.C. A. Biron, K. S. Byron, J. L. Sullivan: Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells. In: The New England Journal of Medicine. Band 320, Nummer 26, Juni 1989, S. 1731–1735, , PMID 2543925. Seitdem wurden mindestens 18 weitere Patienten aus 12 unabhängigen Familien identifiziert (Stand 2013). Etwa 42 % der Betroffenen starben frühzeitig, und mehr als die Hälfte erlitt schwere Herpesvirus-Infektionen, am häufigsten durch Varizella-Zoster-Viren. Es wurden außerdem Infektionen mit Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus und Herpes-simplex-Viren beschrieben. In 16 % der Fälle traten ungewöhnliche Infektionen mit Humanen Papillomviren, in 10 % Pilzinfektionen auf. Rund ein Fünftel der Patienten entwickelte bösartige Tumoren, darunter auch durch Viren ausgelöste Krebserkrankungen. Die Todesursachen waren hauptsächlich Virusinfektionen, Krebserkrankungen und mykobakterielle Infektionen. Zwei Menschen konnten bisher erfolgreich mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation behandelt werden, einer verstarb jedoch an den Folgen.J. S. Orange: Natural killer cell deficiency. In: The Journal of allergy and clinical immunology. Band 132, Nummer 3, September 2013, S. 515–525, , PMID 23993353, (Review).Lisa R. Forbes-Satter, Jordan S. Orange: Natural killer cell deficiency. In: Elsevier eBooks. 2020, S. 949–960 . Eine funktionale NK-Zell-Defizienz (FNKD) ist durch nicht-funktionelle NK-Zellen gekennzeichnet, obwohl die Anzahl reifer NK-Zellen im peripheren Blut im Normbereich liegt. Diese Erkrankung wurde erstmals bei zwei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen der oberen Atemwege und Herpes-simplex-Virus-Infektionen beschrieben.Mehmet Ali Karaselek, Ercan Kurar, Sevgi Keleş, Şükrü Nail Güner, İsmail Reisli: Association of NK cell subsets and cytotoxicity with FCGR3A gene polymorphism in functional NK cell deficiency. In: Revista da Associação Médica Brasileira. 2024, Band 70, Nummer 2 .
Literatur Charles A. Janeway jr. u. a.: Immunologie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg / Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9.
Weblinks
Carsten Watzl: Die Waffen des Immunsystems: Wie Killerzellen zwischen körpereigen und körperfremd unterscheiden. Universität Heidelberg
Einzelnachweise
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