Programmed cell death 1 ligand 1 (synonym CD274, B7 Homolog 1) ist ein Oberflächenprotein und beteiligt an der Hemmung der Immunantwort.

Eigenschaften PD-L1 ist ein Transmembranprotein vom Typ 1 in der Zellmembran. Es wird im Herzen, der Skelettmuskulatur, der Plazenta und der Lunge in höheren Konzentrationen gebildet. Daneben wird es in geringeren Konzentrationen im Thymus, der Milz, der Niere, der Leber sowie aktivierten T- und B-Zellen, dendritische Zellen, Keratinozyten und Monozyten erzeugt. PD-L1 ist glykosyliert. Es bindet an den Rezeptor PD-1H. Dong, G. Zhu, K. Tamada, L. Chen: B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. In: Nature medicine. Band 5, Nummer 12, Dezember 1999, S. 1365–1369, doi:10.1038/70932, PMID 10581077. mit einer Dissoziationskonstante von 8 µM.Yoshiyuki Yamaguchi: Immunotherapy of Cancer. Springer, 2016, ISBN 978-4-431-55031-0, S. 286. Weiterhin bindet PD-L1 an B7-1 (synonym CD80) mit einer Dissoziationskonstante von 1,4 µM, aber nicht an das nahe verwandte B7-2 (synonym CD86).M. J. Butte, V. Peña-Cruz, M. J. Kim, G. J. Freeman, A. H. Sharpe: Interaction of human PD-L1 and B7-1. In: Molecular immunology. Band 45, Nummer 13, August 2008, S. 3567–3572, doi:10.1016/j.molimm.2008.05.014, PMID 18585785, .

Regulation Die Genexpression des PD-L1 wird durch verschiedene Mechanismen reguliert. Nach Bindung von IFN-γ an seinen Rezeptor wird die Genexpression von PD-L1 in T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, myeloiden dendritischen Zellen, B-Zellen, Epithelzellen verstärkt. Der Promotor von PD-L1 bindet den Transkriptionsfaktor IRF-1 (engl. interferon regulatory factor). Ruhende Cholangiozyten bilden die mRNA von PD-L1, aber nicht das Protein, da eine Hemmung durch die miRNA miR-513 erfolgt. Weiterhin werden miR-200, miR-197 und miRNA-34 zur Hemmung der Genexpression von PD-L1 gebildet.A. Grenda, P. Krawczyk: New Dancing Couple: PD-L1 and MicroRNA. In: Scandinavian journal of immunology. Band 86, Nummer 3, September 2017, S. 130–134, doi:10.1111/sji.12577, PMID 28675453.

Immunmodulation Eine Bindung von PD-L1 an PD-1 hemmt die Immunantwort durch Einleitung der Genexpression von Interleukin-10 in Monozyten.E. A. Said, F. P. Dupuy, L. Trautmann, Y. Zhang, Y. Shi, M. El-Far, B. J. Hill, A. Noto, P. Ancuta, Y. Peretz, S. G. Fonseca, J. Van Grevenynghe, M. R. Boulassel, J. Bruneau, N. H. Shoukry, J. P. Routy, D. C. Douek, E. K. Haddad, R. P. Sekaly: Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection. In: Nature medicine. Band 16, Nummer 4, April 2010, S. 452–459, doi:10.1038/nm.2106, PMID 20208540, . Weiterhin hemmt es die Phosphorylierung von ZAP70K. A. Sheppard, L. J. Fitz, J. M. Lee, C. Benander, J. A. George, J. Wooters, Y. Qiu, J. M. Jussif, L. L. Carter, C. R. Wood, D. Chaudhary: PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. In: FEBS letters. Band 574, Nummer 1–3, September 2004, S. 37–41, doi:10.1016/j.febslet.2004.07.083, PMID 15358536. und fördert die Genexpression der Ubiquitinligase CBL-b.K. Karwacz, C. Bricogne, D. MacDonald, F. Arce, C. L. Bennett, M. Collins, D. Escors: PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells. In: EMBO molecular medicine. Band 3, Nummer 10, Oktober 2011, S. 581–592, doi:10.1002/emmm.201100165, PMID 21739608, .

PD-L1 wird von manchen Tumoren im Zuge einer Immunevasion verstärkt gebildet.H. O. Alsaab, S. Sau, R. Alzhrani, K. Tatiparti, K. Bhise, S. K. Kashaw, A. K. Iyer: PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. In: Frontiers in pharmacology. Band 8, 2017, S. 561, doi:10.3389/fphar.2017.00561, PMID 28878676, . Eine Hemmung von PD-L1 verstärkt die Pathogenität von Listeria monocytogenes. In Patienten mit Lupus erythematodes wird zu wenig PD-L1 gebildet. In persistenten Infektionen von LCMV und HIV wird eine verstärkte Genexpression von PD-1 in CD8-positiven T-Zellen (synonym zytotoxische T-Zelle) beobachtet.Waun Ki Hong: Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA, 2010, ISBN 978-1-60795-014-1, S. 185. Die verstärkte Aktivierung von PD-1 durch PD-L1 wird als an der Anergie der zytotoxischen T-Zellen beteiligt vermutet.

Anwendungen mini|Immunfärbung von PD-L1 in einem Lungentumor Eine hohe Konzentration an PD-L1 in soliden Tumoren ist ein negativer Prognosemarker,P. Wu, D. Wu, L. Li, Y. Chai, J. Huang: PD-L1 and Survival in Solid Tumors: A Meta-Analysis. In: PloS one. Band 10, Nummer 6, 2015, S. e0131403, doi:10.1371/journal.pone.0131403, PMID 26114883, . z. B. in Melanomen, nichtkleinzelligem Lungenkrebs und in Blasenkrebs. Die epigenetische Methylierung der DNA von PD-L1 ist ein positiver Prognosefaktor.

Die Konzentration an PD-L1 wird auch vor einer Verwendung von Antikörpern gegen PD-1 im Rahmen einer Krebsimmuntherapie untersucht,A. Ribas, S. Hu-Lieskovan: What does PD-L1 positive or negative mean? In: The Journal of experimental medicine. Band 213, Nummer 13, Dezember 2016, S. 2835–2840, doi:10.1084/jem.20161462, PMID 27903604, . wobei nicht alle anti-PD1-sensitiven Tumoren PD-L1 bilden, somit nicht erfasst werden und teilweise trotzdem auf eine Krebsimmuntherapie gegen PD-1 ansprechen.Shuren Zhang: Progress in Cancer Immunotherapy. Springer, 2016, ISBN 978-94-017-7555-7, S. 37. Die Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab binden an PD-1, hemmen die PD-1-Aktivierung durch PD-L1 und werden zur Krebsimmuntherapie eingesetzt.David Kerr: Immunotherapy for Gastrointestinal Cancer. Springer, 2017, ISBN 978-3-319-43063-8, S. 129.M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. In: Immunity. Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S. 1069–1078, doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023, PMID 27192570. Antikörper, die an PD-L1 binden, sind z. B. BMS-936559, MPDL3280A (Atezolizumab), MEDI4736 (Durvalumab) und MSB0010718C (Avelumab),A. Ito, S. Kondo, K. Tada, S. Kitano: Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors. In: BioMed research international. Band 2015, 2015, S. 605478, doi:10.1155/2015/605478, PMID 26161407, .K. Shih, H. T. Arkenau, J. R. Infante: Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies. In: Drugs. Band 74, Nummer 17, November 2014, S. 1993–2013, doi:10.1007/s40265-014-0305-6, PMID 25344022, . sowie REGN-2810 (Cemiplimab). Die niedermolekulare Verbindung BMS-202 hemmt die Bindung von PD-L1 an PD-1 durch Bildung von PD-L1-Homodimeren.K. M. Zak, P. Grudnik, K. Magiera, A. Dömling, G. Dubin, T. A. Holak: Structural Biology of the Immune Checkpoint Receptor PD-1 and Its Ligands PD-L1/PD-L2. In: Structure. Band 25, Nummer 8, August 2017, S. 1163–1174, doi:10.1016/j.str.2017.06.011, PMID 28768162.

Eine Hemmung von PD-L1 wird zur Behandlung von chronischen Infektionskrankheiten wie Tuberkulose und HIV untersucht.M. Rao, D. Valentini, E. Dodoo, A. Zumla, M. Maeurer: Anti-PD-1/PD-L1 therapy for infectious diseases: learning from the cancer paradigm. In: International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. Band 56, März 2017, S. 221–228, doi:10.1016/j.ijid.2017.01.028, PMID 28163164.V. Velu, R. D. Shetty, M. Larsson, E. M. Shankar: Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options. In: Retrovirology. Band 12, Februar 2015, S. 14, doi:10.1186/s12977-015-0144-x, PMID 25756928, .

PD-L1-Diagnostik Für die Therapie PD-L1-positiver Tumoren werden verschiedene Scoring-Typen eingesetzt: Tumor Proportion Score (TPS, prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen von allen vitalen Tumorzellen) Immune Cell Score (IC, prozentualer Anteil der Fläche PD-L1-positiver Immunzellen von der Fläche der vitalen Tumorzellen) Combined Positive Score (CPS, Kombination von TIPS und IC), prozentualer Anteil PD-L1-positiver Zellen einschließlich Lymphozyten und Makrophagen von allen vitalen Tumorzellen Tumor Area Positivity Score (TAP-Score, prozentualer Anteil der Fläche an PD-L1-positiven Tumor- und Immunzellen an der Gesamttumorfläche)

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Einzelnachweise

Kategorie:Protein Kategorie:Codiert auf Chromosom 9 (Mensch) Kategorie:Immunologie