Der Kreatin-Transporter-Defekt (kurz CTD) ist eine sehr seltene, zu den Syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen zählende angeborene Störung des Kreatin-Transporters. Das Hauptmerkmal ist eine ausgeprägte geistige Behinderung infolge eines starken Kreatinmangels und einer zellulären Energiestörung der Nervenzellen. Ferner kann sich ein komplexes Spektrum weiterer Symptome, darunter Verhaltensprobleme (Autismus, ADHS), Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, epileptische Anfälle, Gedeihstörungen und gastrointestinale Probleme, manifestieren.
Verbreitung und Vererbung
Verbreitung Die Häufigkeit ist nicht bekannt, bislang wurden mehr als 150 Betroffene beschrieben. Hauptsächlich ist das männliche Geschlecht betroffen.Medline Plus Es wird vermutet, dass die tatsächliche Prävalenz des Kreatin-Transporter-Defekts im Zuge von Fehldiagnosen unterschätzt wird, weil einigen Patienten mit SLC6A8-Mangel Autismus, ADHS oder eine ungeklärte geistige Behinderung diagnostiziert wurde. Schätzungen und Stichproben gehen davon aus, dass Mutationen am SLC6A8-Gen für ca. 1 bis 2 % der geistigen Entwicklungsstörungen verantwortlich sind: Die Ergebnisse eines SLC6A8-Screenings von 478 Männern mit mentaler Retardierung unbekannter Ursache deuten darauf hin, dass etwa 1 % der untersuchten Männer eine SLC6A8-Mutation aufweisen könnten. Anhand einer anderen Stichprobe von 288 Patienten mit syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen stellte sich heraus, dass mindestens 2,1 % eine Mutation auf dem SLC6A8-Gen aufwiesen (6 von 288 Patienten).
Vererbung Aufgrund der X-chromosomal-rezessiven Vererbung ist zumeist das männliche Geschlecht symptomatisch. Heterozygote Patientinnen mit SLC6A8-Mangel weisen aufgrund der zufälligen X-Chromosomen-Inaktivierung eine große phänotypische Variabilität auf, sodass keine oder leichte Symptome, aber auch schwere Erkrankungen aufkommen können. Es wird angenommen, dass 20 bis 30 % durch de novo Mutation verursacht werden.
Klinische Erscheinungen Die klinischen Ausprägungen des SLC6A8-Mangels wird von neurologischen Beeinträchtigungen dominiert. Klinische Kriterien sind: Krankheitsbeginn während des Kindesalters, meist in den ersten Lebensjahren intellektuelles Defizit Verhaltensauffälligkeiten Krampfanfälle stark verzögerte Sprachentwicklung Hinzu können Mikrozephalie, Hypoplasie des Mittelgesichtes mit langem und schmalem Gesicht und prominentem Kinn kommen. Bei weiblichen Überträgern kann es zu milden neuropsychologischen Beeinträchtigungen kommen.
Organische Auswirkung und Ursache
Bedeutung und Auswirkung eines defekten Kreatin-Transporters für den menschlichen Organismus Kreatin ist ein stickstoffhaltiges organisches Guanidinderivat, das Zellen mit energiereichen Phosphaten versorgt und damit eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel spielt. Insbesondere beim Energiestoffwechsel im Gewebe, vor allem der Muskeln und des Nervensystems, ist es unerlässlich. Durch enzymkatalysierte Hydrolyse wird das Adenosintriphosphat-Molekül in Adenosindiphosphat und Phosphat gespalten (siehe auch Creatin-Kinase). Für dieses sogenannte Kreatin-Phosphokreatin-System wird Kreatin innerhalb der Zelle benötigt und muss damit die Zellmembran überwinden. Hierfür ist der Kreatin-Transporter erforderlich.
Der Kreatin-Transporter ist ein sogenanntes Transportprotein (auch Carrier oder Membranprotein). Das Protein steuert den Kreatinfluss im gesamten Körper, indem es die Passage durch die Doppellipidschicht der Zellmembran ermöglicht und vielschichtige physiologische Aufgaben übernimmt (siehe Abbildung). Seine hauptsächliche Aufgabe ist es, die zellulären Kreatinreserven, die sich täglich in den Zellen um 1,7 - 2 % abbauen, aufzufüllen (entspricht in etwa 2 g pro Tag bei 70 kg Körpergewicht und durchschnittlich 120 g Kreatin im Körper). Das betrifft insbesondere Zellen, mit hohem und extrem schwankendem Energiebedarf, wie Hirn- und (Herz)-Muskelzellen. Organische Funktionen, die der Kreatin-Transporter unterstützt, lassen sich wie folgt zusammenfassen: mini|Organische Wirkweise des Kreatin-Transporters. Darstellung u. a. nach . Skelettmuskulatur: Im muskulären Engeriestoffwechsel ist Kreatin unter anderem als Teil des Kreatin-Phosphokreatin-Systems als Energiezwischenspeicher im flüssigen Zellplasma (zytosolischer Puffer) durch die Regeneration von ATP bei der Muskelkontraktion beteiligt. Zentrales Nervensystem: Der Kreatin-Transporter übernimmt wesentliche Funktionen für Hirnzellen, wodurch höhere kognitive Funktionen ermöglicht werden. Das angereicherte Kreatin ermöglicht die ATP-Regeneration und den Transport von energiereichem Phosphat (ähnlich Skelettmuskulatur). Außerdem wird vermutet, dass Kreatin als Neurotransmitter fungiert, in Neuronen synthetisiert und in Abhängigkeit vom Aktionspotenzial freigesetzt werden kann, da sich herausstellte, dass der Kreatin-Transporter an den Synapsen-Endköpfchen exprimiert wird. Möglicherweise, um das im synaptischen Spalt als Neurotransmitter freigesetzte und ungebundene Kreatin zu resorbieren bzw. zu recyceln. Herzmuskulatur: Versorgung der Herzmuskulatur mit Kreatin. Embryonale Entwicklung: Kreatin-Transporter in der Plazenta nehmen Kreatin zur embyofetalen Entwicklung auf. Gastrointestinaltrakt: Versorgung der Darmepithelien mit Kreatin. Immunregulator: Kreatin hat regulierende Wirkung der Leukozyten und stabilisiert die Plasmamembranen der Erythrozyten. Nieren: Kreatin-Transporter resorbieren Kreatin aus dem Primär-Urin. Retina: Aufnahme von Kreatin in der Retina. Haut: Kreatin wirkt bei der Wundheilung mit und unterstützt den Hautschutz bei UV-Belastung.
Besondere Bedeutung des Kreatin-Transporters im Zentralen Nervensystem mini|Wirkweise von Kreatin als Neurotransmitter und Darstellung der Zusammenhänge mit defekten Kreatin-Transporters. Darstellung u. a. nach. Die Zusammenhänge und die Wirkweise des Kreatin-Transporters und des Kreatins im Gehirn sind noch nicht gesichert erforscht. Fest steht jedoch, dass Kreatin bei der Aufrechterhaltung des hohen zerebralen Energieniveaus als auch bei der Entwicklung des Zentralen Nervensystems eine entscheidende Bedeutung zukommt. Das Gehirn verbraucht etwa 20 % der gesamten Energieproduktion des Körpers und das Kreatin-Phosphokreatin-System trägt einen bedeutenden Anteil an der Energiebereitstellung der zerebralen Prozesse und kognitiven Leistungsfähigkeit.
Offen ist jedoch, ob, bzw. wie, das Kreatin in das Hirn gelangt. Einerseits kann es über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) extern zugeführt werden. Andererseits gibt es immer mehr Hinweise, dass im zentralen Nervensystem ein autonomer Kreatin-Syntheseweg stattfindet. Die BHS ist möglicherweise nur im Kindes- und Jugendalter für größere Mengen Kreatin durchlässig, da bei ausgewachsenen Personen zwar die Blutgefäße ummantelnden Endothelzellen Kreatin-Transporter an der Zelloberfläche aufzeigen, aber die auskleidenden astrozytären Füße aufgrund fehlender Transporter keine Austauschfunktion einnehmen und das Kreatin nicht weiterreichen.
Auch wenn die Rolle der BHS beim Austausch von Kreatin zwischen Peripherie und dem Gehirn noch weitgehend unklar ist und ein autonomer Kreatin-Syntheseweg wahrscheinlich ist, konnte herausgefunden werden, dass Synapsenendköpfchen an der Zelloberfläche Kreatin-Transporter aufweisen. Hier hat Kreatin eine zentrale Rolle für den Energiestoffwechsel und fungiert wie in der Abbildung näher dargestellt möglicherweise als Neuromodulator oder Neurotransmitter (sowie als Appetit- und Gewichtsregulator).
Genetische Ursache Der Erkrankung liegen Mutationen im SLC6A8-Gen, auf dem X-Chromosom Genort q28 zugrunde, welches für den Kreatin-Transporter kodiert. Dieses Gen wird in allen Geweben ubiquitär exprimiert. Aus klinischer Perspektive umfasst der Kreatin-Transporter-Defekt eine breite Palette von Symptomen, die von der jeweiligen Mutationsvariante abhängen. Bei vielen der Mutationen handelt es sich um Punktmutationen, von denen bekannt ist, dass sie Faltungsdefekte des Kreatin-Transporter-Proteins auslösen. Die Defekte führen entweder dazu, dass sich die Proteine nicht an der Zelloberfläche lokalisieren und ihre Transportfunktion übernehmen können, sondern im endoplasmatischen Retikulum verbleiben und dort anschließend zersetzt werden. Oder nach einer erfolgreichen Lokalisierung an der Zelloberfläche ihre Transportfunktion nicht vollständig übernehmen können. Einige Mutationen führen zu wesentlich schwerwiegenderen Phänotypen als andere. Die Zusammenstellung der Genmutationen, und die Streubreite der Symptomatik ist in nachfolgender Tabelle dargestellt. + Varianten der Genmutation mit identifizierten klinischen Symptomen, zusammengestellt nach und weiterbearbeitet. Variante Klinische Symptomatik EinzelnachweisP31LKrampfanfälle, Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, Volumenabnahme des Thalamus (Thalamusatrophie)G87Rintellektuelle BeeinträchtigungG132Vintellektuelle BeeinträchtigungR207Wglobale Entwicklungsverzögerung, Hypertonie, intellektuelle Beeinträchtigung und Störung der Planung von Sprechbewegungen (Sprechapraxie)G253Rmilde intellektuelle Beeinträchtigung und SprachverzögerungenN331KSprechverzögerungen, Krampfanfälle und HyperaktivitätC337Wintellektuelle BeeinträchtigungG356VEpilepsie und milde intellektuelle BeeinträchtigungG381Rintellektuelle Beeinträchtigung, Krampfanfälle, Verhaltens- und Sprechstörungen, Hypertonie und gastrointestinale ProblemeP382Lschwere geistige Behinderung, Sprechverzögerung, Verhaltensprobleme und EpilepsieP390Lintellektuelle Beeinträchtigung, Lernbehinderung, Krampfanfälle, Hyperaktivität und impulsives VerhaltenR391WKrampfanfälle, Hyperaktivität, Aggressivität und Essstörungen (Hyperphagie)T394Kintellektuelle Beeinträchtigung, schwere Entwicklungsverzögerungen, Sprachbehinderung, Krampfanfälle und leichter AutismusA404Pleichte psychomotorische Retardierung, sprachliche BeeinträchtigungG424DSprach- und Sprechverzögerung, Lernbehinderung, leichte autistische Merkmale, soziale Ängste und Aufmerksamkeitsdefizite, aggressives Verhalten, Impulsivität und HyperaktivitätD466REntwicklungsverzögerung, Dystonie, ausbleibende Sprachentwicklung und EpilepsieD474Gmilde intellektuelle Beeinträchtigung und gelegentliche FieberschübeC491Wtonisch-klonische KrampfanfälleM510Kmoderate intellektuelle Beeinträchtigung, auf Antiepileptika ansprechende Anfälle, Hypertonie und DysarthieP544Lmoderate intellektuelle Beeinträchtigung, Hypertonie, verzögerte Sprachentwicklung, epileptische WellenP554Lintellektuelle Beeinträchtigung, Hypertonie, schwere Störung der Sprachentwicklung, Krampfanfälle, arzneimittelresitente Epilepsie und Autismus sowie plötzlicher Tod einer Patientin im Alter von 17 JahrenG561Aintellektuelle BeeinträchtigungF315delintellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und SprachverzögerungN336delintellektuelle Beeinträchtigung, Krampfanfälle und motorische DyspraxieI347delmoderate intellektuelle Beeinträchtigung, aggressives Verhalten und KrampfanfälleF354delintellektuelle BeeinträchtigungF360delintellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und SprachverzögerungF408delintellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus, Krampfanfälle, Sprach- und Sprechverzögerung und ein reduziertes Interesse an der Umgebung
Diagnostik
Mehrstufige Diagnostik zum gesicherten Befund Die Diagnostik erfolgt in mehreren Schritten: