Ein RNAi-Therapeutikum ist ein Arzneistoff, dessen Wirkmechanismus auf RNA-Interferenz (RNAi) beruht.
Eigenschaften RNAi-Therapeutika sind Ribonukleinsäuren oder -analoga (meist shRNA), die sequenzspezifisch an die mRNA eines bestimmten Gens binden. Im Anschluss an die Bindung erfolgt die RNA-Interferenz, die aus einer Zerlegung der RNA durch die Nuklease Dicer in kurze Fragmente besteht, die anschließend als Vorlage zur Erzeugung von siRNA dienen. Durch die Bindung der shRNA an die mRNA erfolgt eine Zerlegung der mRNA und die Translation der mRNA des Gens wird unterbrochen, wodurch das Protein des Gens nicht mehr in der betroffenen Zelle hergestellt wird. Durch die zusätzliche Verwendung der Fragmente zur Erzeugung von siRNA ist der Vorgang selbstverstärkend, solange das Fragment dieser mRNA gebildet wird und als Vorlage genutzt werden kann.
Während der RNAi kommt es daher vorübergehend zu einer Inaktivierung der Funktion eines Gens (Gen-Knockdown). Durch die Sequenzspezifität kann ein RNAi-Therapeutikum prinzipiell gegen jede mRNA eingesetzt werden und somit gegen jede per Gen-Knockdown behandelbare Erkrankung. Ein Problem der Methode ist der vergleichsweise schnelle Abbau von RNA im Blutkreislauf (kurze biologische Halbwertszeit) und die gezielte Aufnahme des RNAi-Therapeutikums möglichst nur in erkrankten Zellen oder Geweben eines Organismus.Y. Zhou, C. Zhang, W. Liang: Development of RNAi technology for targeted therapy–a track of siRNA based agents to RNAi therapeutics. In: Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. Band 193, November 2014, S. 270–281, , PMID 24816071.
Verwendung RNAi-Therapeutika werden in unterschiedlichen Anwendungsgebieten in klinischen Studien untersuchtR. Titze-de-Almeida, C. David, S. S. Titze-de-Almeida: The Race of 10 Synthetic RNAi-Based Drugs to the Pharmaceutical Market. In: Pharmaceutical research. Band 34, Nummer 7, Juli 2017, S. 1339–1363, , PMID 28389707.M. L. Bobbin, J. J. Rossi: RNA Interference (RNAi)-Based Therapeutics: Delivering on the Promise? In: Annual review of pharmacology and toxicology. Band 56, 2016, S. 103–122, , PMID 26738473. oder im allgemeinen Gebrauch verwendet.
+ Name (Potentielle) Anwendungsgebiete Entwicklungsfortschritt Bevasiranib Behandlung der Makuladegeneration Abbruch 2009OPKO Health Announces Update on Phase III Clinical Trial of Bevasiranib, PM OPKO zum Abbruch vom 6. März 2009, abgerufen am 8. April 2021H. Ledford: Drug giants turn their backs on RNA interference. In: Nature. Band 468, Nummer 7323, November 2010, S. 487, , PMID 21107398. Cosdosiran Behandlung der nichtarteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie Phase 2/3https://adisinsight.springer.com/drugs/800028983 Fitusiran Behandlung der Hämophilie, PM Alnylam vom 10. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017, PM Alnylam vom 7. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017 Phase 3,https://adisinsight.springer.com/drugs/800039733 Behandlungsstop 2020https://www.hemophilia.org/news/sanofi-revises-fitusiran-dosing-regimen-to-mitigate-risk-of-vascular-thrombosis Givosiran Behandlung der akuten Intermittierenden Porphyrie, PM Alnylam vom 12. März 2016, abgerufen am 24. Juli 2017 Zulassung 2019 (USA), 2020 (EU) Inclisiran Behandlung der familiären Hypercholesterinämie, PM Alnylam vom 26. April 2017, abgerufen am 24. Juli 2017 Zulassung 2020 (EU) Lumasiran Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 (PH1) in allen Altersklassen Zulassung 2020 für PH1 (EU, USA) Patisiran Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose, hATTR Zulassung 2018 (USA, EU) Teprasiran Behandlung des akuten Nierenschadens Phase 3https://adisinsight.springer.com/drugs/800028504 TKM-Ebola Ebola-Impfstoff Abbruchhttps://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/assessment-report-article-53-procedure-medicinal-products-under-development-treatment-ebola_en.pdf Vutrisiran Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose (ATTRv-Amyloidose) mit Polyneuropathie Zulassung 2022 (USA, EU)VutrisiranBehandlung der ATTR-Amyloidose (ATTR-Amyloidose) mit KardiomyopathiePhase 3ZilebesiranBehandlung des Bluthochdrucks / HypertensionPhase 2 Mischung aus drei unterschiedlichen kurzen RNA-Molekülen
Der Wortstamm -siran im Freinamen der Arzneistoffe steht für „small interfering RNA“.WHO: Addendum to The use of stems in the selection of International Nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances. – WHO/EMP/RHT/TSN/2013.1 INN Working Document 17.418 vom 25. Mai 2017.
Literatur
Einzelnachweise
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