Oseltamivir ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Neuraminidase-Hemmer, der für die Therapie der Virusgrippe (Influenza) sowie zur Postexpositionsprophylaxe (Vorbeugung nach möglichem Kontakt mit einem Infizierten) bei Kindern ab einem Jahr und Erwachsenen zugelassen ist. Oseltamivir wird neben Zanamivir und Amantadin als Mittel gegen die echte, durch Influenza-A- oder B-Viren ausgelöste Grippe angeboten. Es soll virostatisch wirken, das heißt, Viren an der Vermehrung im Körper hindern; es kann sie jedoch nicht eliminieren oder inaktivieren. Der Einsatz gegen die Vogelgrippe H5N1 wurde von der WHO empfohlen. 2012 und 2014 wurden nach Untersuchungen von Cochrane Zweifel an der Wirksamkeit und Sicherheit von Oseltamivir laut.Tom Jefferson, Mark A Jones, Peter Doshi et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. In: British Medical Journal. 2014, Online-Vorabveröffentlichung vom 10. April 2014, doi:10.1002/14651858.CD008965.pub4. Die WHO hat Oseltamivir daher 2017 von „wesentlich“ () auf nur noch „ergänzend“ () herabgestuft.Zosia Kmietowicz: WHO downgrades oseltamivir on drugs list after reviewing evidence. BMJ, online 12. Juni 2017; abgerufen am 1. Juli 2019
Geschichte Die Entwicklung von Grippemitteln begann in den frühen 1990er Jahren. Wissenschaftler des Parkville Campus für Pharmazie an der Monash University im australischen Melbourne präsentierten am 14. Oktober 1992 auf einem Infektiologiekongress in Los Angeles einen Vorläufer von Zanamivir ohne Arzneimittelzulassung als Mittel gegen Grippe an Mäusen. Dieser Wirkstoff musste jedoch über die Lunge inhaliert werden, wo die Krankheit auch meist ausbricht. Norbert Bischofberger von der Biotechnologie-Firma Gilead Sciences in Foster City bei San Francisco versuchte nun ein Medikament zu entwickeln, das nach dem gleichen Prinzip wirkt, aber in Tablettenform verabreicht werden kann. Nachdem dies gelungen war, begann eine Zusammenarbeit mit der Firma Roche. Im November 1996 begannen die klinischen Studien zur Arzneimittelzulassung.
Im September 1999 wurde Oseltamivir erstmals in der Schweiz zugelassen. In der Europäischen Union wurde im Jahr 2000 der Antrag auf Arzneimittelzulassung von Hoffmann-La Roche wieder zurückgezogen, weil Mitglieder des Europäischen Arzneimittelausschusses Zweifel am Beleg des Nutzens hatten. Roche wollte Studiendaten nachreichen.arznei-telegramm (PDF; 28 kB).
Im Dezember 2000 erhielt Oseltamivir als Wirkstoff gegen Grippe die amtliche Arzneimittelzulassung in den USA und in Japan, anschließend im Juni 2002 auch in der Europäischen Union.
Die Zulassung war zunächst eingeschränkt: Zur Grippevorbeugung durfte es erst bei Patienten ab 13 Jahren eingesetzt werden. Inzwischen wurde diese Einschränkung aufgehoben und auch Kindern ab einem Jahr darf Oseltamivir zur Prävention verabreicht werden. Der ergänzende Zulassungsantrag stützte sich auf Ergebnisse einer klinischen Studie über die häusliche Grippebehandlung mit dem Wirkstoff. Die Studie, an der über 1000 Patienten – Erwachsene und Kinder – teilnahmen, hatte ergeben, dass Oseltamivir einer Grippeinfektion weiterer Personen im selben Haushalt vorbeugt. Die Schutzwirkung bei Kindern zwischen 1 und 12 Jahren war dabei ebenso gut wie in den übrigen Altersgruppen.
Im Jahr 2006 steigerte Roche die Verkäufe von Tamiflu (Handelsname) gegenüber dem Vorjahr um 68 % auf 2,6 Milliarden Schweizer Franken. Tamiflu war damit im Jahr 2006 auf dem vierten Platz der umsatzstärksten Medikamente von Roche (2005: Platz 6). Im Jahr 2008 sank der Umsatz von Tamiflu auf 278 Millionen Franken pro Quartal und im ersten Halbjahr 2011 wurden mit Tamiflu 262 Millionen Franken und im ersten Halbjahr 2018 wurden 320 Millionen Franken umgesetzt.Roche: Halbjahresbericht 2011. (PDF; 2,0 MB)Roche: Halbjahresbericht 2018. (PDF; 2,5 MB)
Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Oseltamivir ist gering. Eine Meta-Analyse der Cochrane Collaboration kam Anfang 2012 unter anderem zu dem Ergebnis, dass die Substanz die Fortdauer der Grippesymptome nur um 21 Stunden verkürze und keinen Einfluss habe auf die Häufigkeit, mit der Erkrankte in ein Krankenhaus aufgenommen werden.eurekalert.org vom 17. Januar 2012: Continuing uncertainties surround anti-influenza drug.eurekalert.org vom 17. Januar 2012: Effects of Tamiflu still uncertain, warn experts, as Roche continues to withhold key trial data.nature.com vom 13. Januar 2012: Researchers renew fight with Roche over flu drug evidence. Eine Metaanalyse der Cochrane Collaboration von 2014 fand bei einer Behandlung mit Oseltamivir bei Erwachsenen eine Verkürzung der Erkrankungsdauer von 7 auf 6,3 Tage. Jedoch hatte Oseltamivir keinen Einfluss auf die Häufigkeit schwerer Verlaufsformen wie Pneumonie oder Bronchitis und wies unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen sowie bei prophylaktischer Einnahme Kopfschmerzen, psychiatrische und nierenschädigende Effekte auf. Insbesondere konnte die Einnahme von Oseltamivir nicht den Anteil der Patienten reduzieren, die stationär ins Krankenhaus aufgenommen werden mussten. Weiterhin verwiesen sie auf psychische und neurologische Störungen, die in Studien auftraten, aber nicht veröffentlicht worden waren. Daraus zogen die Forscher den Schluss, dass Oseltamivir weniger wirksam ist und schwerere Nebenwirkungen hat als vom Hersteller behauptet.welt.de vom 18. Januar 2012: Tamiflu hat schwerere Nebenwirkungen als gedacht.
Ein im Januar 2006 in The Lancet publizierter systematischer Bericht, der auf zwei bereits 1999 und 2004 erschienenen Cochrane Reviews (systematischen Übersichtsarbeiten)T. Jefferson, V. Demicheli, D. Rivetti, M. Jones, C. Di Pietrantonj, A. Rivetti: Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. In: Lancet. Band 367, Nummer 9507, Januar 2006, S. 303–313, doi:10.1016/S0140-6736(06)67970-1, PMID 16443037 (Review). zur Prävention und Therapie der Influenza basiert, fasste die Evidenz der antiviralen Therapie zusammen. Im Wesentlichen bestätigten die Autoren Jefferson et al., dass Neuraminidasehemmer eine Infektion mit Influenza nicht verhindern, jedoch den Verlauf lindern können. Dies gilt nicht für die influenzaähnliche Erkrankung, das heißt die Situation, in der eine Virustestung nicht vorliegt und weitere Viren als Verursacher in Frage kommen. Das Präparat Oseltamivir vermindere zudem die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Ausbreitung der Influenza im häuslichen Umfeld. Dies wurde durch eine Verminderung der Virusausscheidung über die Nase erklärt, die vor allem für die Weitergabe der Infektion verantwortlich sei. Allerdings komme es nicht zu einer völligen Eliminierung der Virusbesiedlung in der Nase.
Die Autoren gingen daher davon aus, dass der alleinige Einsatz von Neuraminidasehemmern in einer Pandemie aufgrund der in einer solchen Situation sehr viel höheren Viruslast nicht ausreichend sein würde, um eine Ausbreitung zu kontrollieren. Vielmehr könnte eine zu optimistische Einschätzung der Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern zu einem erhöhten Risikoverhalten und somit sogar zu einer Förderung der Virusausbreitung führen. Der Einsatz von Neuraminidasehemmern während einer Influenza-Epidemie sei daher nur bei zusätzlichen Schutzmaßnahmen wie Isolation oder Schutzkleidung erfolgversprechend. Der routinemäßige Einsatz von Neuraminidasehemmern in üblichen „Grippewellen“ wurde wegen der fehlenden Wirkung bei den grippeähnlichen Erkrankungen nicht empfohlen. Von Amantadin und Rimantadin wurde wegen des ungünstigen Nebenwirkungsprofils und der Resistenzentwicklung abgeraten. Auch für Schwangere und stillende Mütter scheint Oseltamivir ein vertretbares Mittel zu sein.Toshihiro Tanaka et al.: Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women. In: Canadian Medical Association Journal. 2009, Band 181, Nr. 1–2, S. 55–58, doi:10.1503/cmaj.090866. Nach einer neuen Studie hat die FDA entschieden, dass Tamiflu (Oseltamivir) auch Säuglingen verabreicht werden darf.FDA: Tamiflu auch bei Kindern unter 1 Jahr sicher. Ärzteblatt.de
Herstellung mini|300px|Synthese von Oseltamivir nach einem Verfahren von Masakatsu Shibasaki
Der Ausgangsstoff für die Herstellung von Oseltamivir ist Shikimisäure in der natürlichen (3R,4S,5R)-Konfiguration. Diese wird heute vor allem aus einem gentechnologisch erzeugten, speziellen Stamm von Escherichia coli–Bakterien gewonnen, kann aber auch aus echtem Sternanis extrahiert werden. 30 kg Anis ergeben ungefähr 1 kg Shikimisäure. Die E. coli–Bakterien produzieren Shikimisäure, wenn sie mit Glucose „überfüttert“ werden. Der extrahierte Ausgangsstoff wird anschließend gefiltert und getrocknet. In der mehrstufigen Synthese treten u. a. hochexplosive Azide als Zwischenprodukte auf. Die Herstellung des Oseltamivir aus dem Ausgangsstoff ist sehr aufwändig. Hoffmann-La Roche, Stand 17. November 2006.
Eine Arbeitsgruppe der Universität Tokyo, darunter Masakatsu Shibasaki, konnten Oseltamivir im Jahr 2006 auch aus einer gebräuchlichen Laborchemikalie, 1,4-Cyclohexadien, synthetisieren.Japanese researcher finds synthetic route to Tamiflu. Nature, 8. März 2006.
In den folgenden Jahren wurden weitere – auch stereospezifische – Synthesewege entwickelt.Ying-Yeung Yeung, Sungwoo Hong, E. J. Corey: A Short Enantioselective Pathway for the Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor Oseltamivir from 1,3-Butadiene and Acrylic Acid. In: J. Am. Chem. Soc., 2006, 128(19), S. 6310–6311; (Communication) doi:10.1021/ja0616433.
Für die letztgenannte Synthese nahm die Arbeitsgruppe von E. Corey keinen Patentschutz in Anspruch, um eine Produktion für jedermann zu ermöglichen.Research groups in the U.S. and Japan develop routes that avoid shikimic acid. In: Chemical & Engineering News, 2006, Band 84, Nr. 18, S. 5.
Wirkungsweise Der Wirkstoff Oseltamivir wird nach oraler Einnahme zu mehr als 75 % rasch im Magen-Darm-Trakt vom Organismus in das Blut aufgenommen und nahezu vollständig durch spezielle Leberenzyme (hepatische Esterasen) in das aktive Stoffwechselprodukt (Metabolit) Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Dieser Wirkstoff hemmt gezielt (selektiv) die Neuraminidasen von Influenzaviren. Diese Neuraminidasen sind Glykoproteine auf der Oberfläche eines Virions (ein Virus, das noch nicht in eine Zelle eingedrungen ist, oder nach dem Eintritt durch die Replikation neu entstandene Viren, die anschließend als Tochtervirionen diese Zelle wieder verlassen). Sie dienen den nach der Replikation neu entstandenen Viren dazu, Sialinsäure aufzulösen, welche die Wirtszellen bedeckt. Die durch den Metaboliten gehemmten, viruseigenen Neuraminidasen besitzen normalerweise eine enzymatische Aktivität, die für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen entscheidend ist und damit auch für die weitere Verbreitung der infektiösen Viren im Körper.
Viren verändern mit jeder neuen Generation das Aussehen und die genetische Sequenz ihres Neuraminidase-Enzyms, ein Spalt dieses Enzyms bleibt jedoch unverändert. Er ist für die Auflösung der Sialinsäure von wesentlicher Bedeutung (essentiell) und wird von Neuraminidasehemmern wie Zanamivir bzw. Oseltamivir verstopft.
Oseltamivir vermindert also den Austritt der Tochtervirionen aus den bereits infizierten Zellen und damit die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Influenzavirus im Körper weiter ausbreitet. Das Präparat kann so dazu beitragen, dass die Krankheitsdauer geringfügig (im Mittel bei Erwachsenen um einen Tag) verkürzt wird, die Symptome der Grippe gemildert und eventuell gefährliche Folgekomplikationen, wie z. B. Lungenentzündungen, verhindert werden. Ein wissenschaftlicher Beweis für eine Verringerung der Mortalität durch die Einnahme von Tamiflu liegt indes bislang nicht vor.Welchen Nutzen haben Neuraminidase-Hemmer bei einer Grippe-Pandemie? In: arznei-telegramm. A.T.I., Berlin 36, 2005, Nr. 7, S. 62f.
Einsatz in der Therapie