Promethazin

Promethazin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Phenothiazine, der im Gegensatz zu anderen Substanzen dieser Stoffklasse nicht mehr als Antipsychotikum eingesetzt wird. Es findet stattdessen als Beruhigungsmittel (Sedativum) sowie, bei besonderen Indikationen, als Antihistaminikum und Antiemetikum Anwendung. Promethazin ist von den gleichen Forschern entwickelt worden, die kurze Zeit später das erste Neuroleptikum (Chlorpromazin) synthetisiert haben.Bangen, Hans: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, Die Synthese von Chlorpromazin S. 73–80, ISBN 3-927408-82-4

Wirkungsweise Der Botenstoff Histamin reguliert diverse Funktionen im Gehirn, darunter die Erregbarkeit des Gehirns; die Rolle von Histamin ist dabei so entscheidend, dass Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Histamin im Gehirn erhöhen, wie das Narkolepsiemedikament Pitolisant, durch eine negative Rückkopplungsschleife über einen Antagonismus am Histamin-H3 Rezeptor die Verfügbarkeit von Histamin im synaptischen Spalt und somit die Wachheit fördern. Promethazin besetzt die Histamin-Bindungsstellen im Gehirn, im Besonderen Histamin-H1-Rezeptoren. Durch den Antagonismus am Histamin-H1 Rezeptor wirkt es stark beruhigend und schlaffördernd. Darüber hinaus bindet Promethazin auch an den muskarinischen Acetylcholinrezeptor sowie an die Rezeptoren für 5-HT2A, 5-HT2C, Dopamin-D2, den NMDA-Glutamatrezeptor und den α1-Adrenorezeptor.D. Fiorella, R. A. Rabin, J. C. Winter: The role of the 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the stimulus effects of hallucinogenic drugs. I: Antagonist correlation analysis. In: Psychopharmacology. 121 (3), Oktober 1995, S. 347–356. PMID 8584617P. Seeman, M. Watanabe, D. Grigoriadis u. a.: Dopamine D2 receptor binding sites for agonists. A tetrahedral model. In: Molecular Pharmacology. 28 (5), November 1985, S. 391–399. PMID 2932631D. R. Burt, I. Creese, S. H. Snyder: Antischizophrenic drugs: chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain. In: Science. 196 (4287), April 1977, S. 326–328. doi:10.1126/science.847477. PMID 847477P. Jagadish Prasad: Conceptual Pharmacology. Universities Press, 2010, ISBN 978-81-7371-679-9, S. 295, 303, 598.O. Adolph u. a.: Promethazine inhibits NMDA-induced currents – new pharmacological aspects of an old drug. In: Neuropharmacology. 63(2), Aug 2012, S. 280–291. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.03.006. Epub 2012 Apr 7. Promethazin ist zudem ein potentes AntioxidansP. Buc-Calderon, I. Latour, M. Roberfroid: Biochemical changes in isolated hepatocytes exposed to tert-butyl hydroperoxide. Implications for its cytotoxicity. In: Cell Biol Toxicol. 7(2), Apr 1991, S. 129–143. und steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen des Gehirns.V. V. Binder, K. J. Föhr, O. Adolph, Michael Georgieff: PO-4.1.11 Promethazin (Atosil) steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen - Mögliche Bedeutung für die Schmerztherapie. Universitätsklinik Ulm. Menschen, die auf Pipamperon und Melperon paradoxe Effekte und Erregungszustände zeigen, weisen diese häufig bei Promethazin nicht auf. Der Grund dafür ist, dass diese Medikamente unterschiedliche Wirkmechanismen besitzen. Im Gegensatz zu Pipamperon und Melperon wirkt Promethazin an den Histamin H1 - und NMDA-Rezeptoren. Der komplette Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt, es wird aber eine indirekte Beeinflussung des Botenstoffs GABA und der Substanz P spekuliert. Es gibt Anzeichen dafür, dass Promethazin die Toleranz gegenüber Opiaten und Opioiden umkehrt, stoppt oder verlangsamt.

Die neuroleptische Potenz von Promethazin wird in der Literatur mit 0,5 angegeben.H.-J. Möller, W. E. Müller, B. Bandelow: Neuroleptika – Pharmakologische Grundlagen, klinisches Wissen und therapeutisches Vorgehen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001. Es gilt somit als niederpotentes Neuroleptikum mit primär sedierender Wirkung. Zur Behandlung allergischer Symptome wird Promethazin in Deutschland nur in Ausnahmefällen eingesetzt, wenn eine gleichzeitige Sedierung des Patienten erwünscht ist („Psychoantiallergikum“).Arzneimitteldatenbank "Arzneimitteltelegramm": Abgerufen am 18. Oktober 2013.

Promethazin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).

Pharmakokinetik Promethazin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Darmlumen resorbiert, unterliegt jedoch einem stark ausgeprägten First-Pass-Effekt (Verstoffwechselung bei erster Leberpassage direkt nach der Aufnahme ins Blut), was eine geringe Bioverfügbarkeit zur Folge hat. Die maximalen Blutplasma-Konzentrationen werden 1,5 bis 3 Stunden nach Applikation gemessen, die Plasmahalbwertszeit beträgt 10 bis 12 Stunden. Die Metabolisierung (Abbau) erfolgt über CYP2D6, ein Enzym aus der Cytochrom-P450-Gruppe. Die Metaboliten (Abbauprodukte) sind pharmakologisch inaktiv, haben also keine eigenen Wirkungen.Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 8. Auflage. Springer, 2011, ISBN 978-3-642-13043-4.

+ Bindung zu Rezeptoren in nM (Ki) Rezeptor Ki (nM) Referenz α1A-Adrenozeptor (Ratte) 32 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie α1B-Adrenozeptor (Ratte) 21 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie α1D-Adrenozeptor (Mensch) 90 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie α2A-Adrenozeptor (Mensch) 256 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie α2B-Adrenozeptor (Mensch) 24 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie α2C-Adrenozeptor (Mensch) 353 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie Calmodulin (Mensch) 60000 Eur J Med Chem (2016) 116: 36-45 [PMID 27043269] Calmodulin (Rind) 50000 Eur J Med Chem (2016) 116: 36-45 [PMID 27043269] Chloroquin-Resistenz-Transporter (Plasmodium falciparum) 85000 ACS Med Chem Lett (2014) 5: 576-581 [PMID 24900883] D1-Rezeptor (Mensch) 1372 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie D2-Rezeptor (Mensch) 260 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie D3-Rezeptor (Mensch) 190 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie H1-Rezeptor (Mensch) 0,33-1,4 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie H2-Rezeptor (Mensch) 1146 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie M1-Rezeptor (Mensch) 3.32 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie M2-Rezeptor (Mensch) 12 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie M3-Rezeptor (Mensch) 4,15 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie M4-Rezeptor (Mensch) 1,06 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie M5-Rezeptor (Mensch) 3,31 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie NET (Mensch) 4203 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie Prion-Protein (Mensch) 8000 J Med Chem (2003) 46: 3563-3564 [PMID 12904059] 5-HT1A-Rezeptor (Ratte) 1484 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie 5-HT2A-Rezeptor (Mensch) 19 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie 5-HT2B-Rezeptor (Mensch) 43 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie 5-HT2C-Rezeptor (Mensch) 6,48 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie 5-HT6-Rezeptor (Mensch) 1128 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie SERT (Serotonin-Transporter) (Mensch) 2130 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie Sigma1-Rezeptor (Mensch) 120 DrugMatrix In-vitro-Pharmakologie OCT1 (Mensch) 35100 J Med Chem (2008) 51: 5932-5942 [PMID 18788725]

Anwendungsgebiete Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen, mit einer Tageshöchstdosis von 100 mg, bzw. 200 mg bei besonders schwerer Unruhe. Akute allergische Reaktionen vom Soforttyp, wenn gleichzeitig eine Sedierung angezeigt ist (intravenöse Anwendung). Übelkeit und ErbrechenAntiemetische Therapie bei Schwangerschaftserbrechen. In: Arznei-Telegramm. 40, 2009, S. 87–89. (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren). Angst vor Operationen (in Deutschland nicht für diese Indikation zugelassen). Schlafstörungen bei Erwachsenen (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren).

Eine klinische Studie zeigte, dass die Schlafzeit bei Freiwilligen, die normalerweise schlecht schlafen, nach der Einnahme von 20 mg oder 40 mg Promethazin um fast eine Stunde verlängert wurde. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Anzahl der Schlafunterbrechungen reduziert wurde. Die größere Dosis reduzierte auch den Prozentsatz des Schlafes, der als REM-Schlaf verbracht wurde. Insgesamt wurde der Schlaf durch beide Dosen von Promethazin subjektiv verbessert, was darauf hindeutet, dass es ein wirksames Schlafmittel sein kann.

Unerwünschte Wirkungen Mögliche Nebenwirkungen sind je nach Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig können Müdigkeit bis hin zur Sedierung, Mundtrockenheit, Eindickung von Schleim mit Störungen der Speichelsekretion, orthostatische Kreislaufprobleme und paradoxer Blutdruckabfall auftreten.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit umfassen ein Gefühl einer verstopften Nase, erhöhten Augeninnendruck, Akkommodationsstörungen des Auges, Schwitzen, vermehrtes Durstgefühl, Gewichtszunahme, vorübergehende Störungen beim Harnlassen, Verstopfung, sexuelle Dysfunktionen, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Erregungsleitungsstörungen am Herzen, und Herzrhythmusstörungen. Insbesondere können Torsades de Pointes sehr selten auftreten und erfordern einen sofortigen Behandlungsabbruch. Eine Verschlechterung von bestehenden Atemstörungen, Leukopenie, Gallenstauung, Temperaturerhöhung, Lichtempfindlichkeit der Haut bis hin zu schweren Hautreaktionen, allergische Hautreaktionen, Galaktorrhoe, Porphyrie, Schlafstörungen, Verwirrtheitszustände, allgemeine Unruhe, Atemstörungen, Agranulozytose und Thrombosen sind ebenfalls mögliche Nebenwirkungen.

In seltenen Fällen und bei Überdosierung können Halluzinationen, Verwirrung und starke Einschränkungen der Motorik, einschließlich Restless-Legs-Syndrom, auftreten. Weitere seltene Nebenwirkungen sind das maligne Neuroleptika-Syndrom, Frühdyskinesien, das durch Arzneimittel induzierte Parkinson-Syndrom, Spätdyskinesien, Einlagerungen oder Pigmentierungen in Hornhaut und Linse sowie paradoxe Erregungszustände mit Zittern, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Verstimmungen. Eine erhöhte Photosensibilität kann ebenfalls auftreten, ebenso wie vegetative Störungen und negative Auswirkungen auf die Libido und sexuelles Verlangen. Eine Behinderung der Nasenatmung ist möglich.

Wechselwirkungen Zu den Medikamenten, die die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken können, gehören Arzneimittel mit zentral dämpfender Wirkung wie Schlaf- und Beruhigungsmittel, Schmerzmittel, andere Psychopharmaka und bestimmte Mittel gegen Allergien. Diese Medikamente können die sedierende Wirkung von Promethazin verstärken und zu einer erhöhten Schläfrigkeit führen.

Des Weiteren können anticholinerge Arzneimittel, die zur Behandlung von Erkrankungen wie Depressionen oder Atropin eingesetzt werden, die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken. Diese Wechselwirkung kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Sehstörungen, Verstopfung und Harnretention führen.

MAO-Hemmstoffe, eine Gruppe von Medikamenten, die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, können ebenfalls die Wirkung von Promethazin verstärken. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfälle, die zu Schwindel und Benommenheit führen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Promethazin mit blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu einem zusätzlichen Blutdruckabfall führen. Daher ist Vorsicht geboten, um niedrigen Blutdruck und die damit verbundenen Symptome wie Schwindel zu vermeiden.

Einige Antiepileptika können die Wirksamkeit von Promethazin beeinträchtigen oder dessen Nebenwirkungen verstärken. Es ist wichtig, diese Wechselwirkung mit dem behandelnden Arzt zu besprechen, um die richtige Dosierung und Überwachung sicherzustellen.

Medikamente, die das QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) verlängern können, sollten ebenfalls mit Vorsicht verwendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Promethazin eingenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führen.

Bestimmte Antibiotika wie Erythromycin, die zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, können die Wirkung von Promethazin verstärken. Es ist wichtig, diese Kombination mit einem Arzt zu besprechen, um unerwünschte Reaktionen zu vermeiden.