mini|hochkant=1.5|Detail aus einem Blutausstrich mit zahlreichen Vorstufen der myeloischen Reihe (gefärbte Zellen, ungefärbte Zellen = Erythrozyten; panoptische Färbung nach Pappenheim)
Die chronische myeloische Leukämie (abgekürzt CML), auch chronisch-myeloische Leukämie und (seltener) chronische Myelose genannt, ist eine chronische Leukämie, die mit einer starken Vermehrung von Leukozyten (weißen Blutkörperchen), speziell von Granulozyten und ihren Vorstufen, im Blut und im blutbildenden Knochenmark einhergeht. Die Erkrankung ist in der Anfangsphase häufig symptomlos.
Die CML gehört zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN), also Krankheiten, die aus einer (genetischen) Störung der im Knochenmark vorzufindenden hämatopoetischen Stammzellen resultieren. Bei der von Rudolf Virchow im Jahr 1845 beschriebenen und erstmals mit dem Namen Leukämie belegten Erkrankung handelte es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine CML.
Durch den Einsatz neuerer tumorspezifischer Medikamente, den sogenannten Tyrosinkinase-Inhibitoren, seit etwa der Jahrtausendwende haben sich die Prognose und die Behandlungsformen der CML deutlich gewandelt und die Erkrankung ist in vielen Fällen gut und verhältnismäßig nebenwirkungsarm behandelbar geworden. Die CML ist durch diesen Einsatz sogenannter zielgerichteter Therapien () geradezu zu einer Modellerkrankung für die ganze Hämatologie oder Tumortherapie im Allgemeinen geworden.
Epidemiologie mini|Altersspezifische Inzidenz der CML. Die Inzidenz ist weltweit weitgehend ähnlich, ohne wesentliche regionale oder ethnische Unterschiede.C. A. Schiffer: BCR-ABL Tyrosine kinase inihitors for chronic myelogenous leukemia. In: N Engl J Med. 2007; 357, S. 258–265. PMID 17634461Die CML hat eine Inzidenz von etwa 1,6 Neuerkrankungen pro 100.000 Erwachsenen im Jahr und macht etwa 20 Prozent aller Leukämien aus. Sie ist ganz überwiegend eine Erkrankung des Erwachsenenalters und weist eine stetige Zunahme mit zunehmendem Alter auf. Männer sind etwa 1,4-mal häufiger betroffen als Frauen. Die Diagnose wird im Mittel (Median) mit 65 Jahren gestellt, etwa zehn Prozent der Patienten sind bei Diagnosestellung jünger als 35 Jahre. Für ganz Deutschland schätzt man etwa 1.700 Neuerkrankungen pro Jahr, für die Schweiz kann man etwa 160 und für Österreich etwa 175 Neuerkrankungen pro Jahr annehmen.Die Zahlenangabe für Deutschland beruht auf Schätzungen des Kompetenznetzes Akute und Chronische Leukämien , die Zahlen für Österreich und die Schweiz sind proportional zu den deutschen Zahlen geschätzt
Ursachen und Entstehung mini|Philadelphia-Chromosom: Im Verlauf einer Zellteilung „brechen“ zufällig Chromosom 9 und 22 jeweils in zwei Stücke und werden vertauscht wieder „zusammengebaut“. Ursache der Erkrankung ist die Veränderung und anschließende Proliferation (Vermehrung) einer einzigen multipotenten hämatopoetischen Vorläuferzelle. In fast allen Fällen findet man als Ursache eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 (geschrieben: t(9;22)(q34;q11), oder abgekürzt t(9;22)). Bei beiden beteiligten Chromosomen ist der Bruchpunkt auf dem längeren Arm (q-Arm) lokalisiert, beim Chromosom 9 dichter zum Ende hin als beim Chromosom 22.
Der Chromosomenbruch liegt auf beiden Chromosomen im Bereich von Genen, nämlich ABL (oder ABL1) auf Chromosom 9 und BCR (breakpoint cluster region) auf Chromosom 22. Durch die Translokation kommt es zur Bildung von Fusionsgenen: BCR-ABL auf dem veränderten Chromosom 22 (mit dem Ende des Chromosoms 9) und ABL-BCR auf dem veränderten Chromosom 9 (mit dem Ende von Chromosom 22). Die Chromosomentranslokation ist zytogenetisch als verkürztes Chromosom 22, als sogenanntes „Philadelphia-Chromosom“ sichtbar.
Das ABL-Gen kodiert für eine Tyrosinkinase und spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Wachstumsregulation. Kommt es zur Bildung des Fusionsgens BCR-ABL, dann ist ABL entscheidend in seiner Funktion gestört, die Tyrosinkinase-Aktivität ist dauerhaft aktiviert. Das BCR-ABL-Gen wirkt damit als Onkogen und führt zu einer gesteigerten und unkontrollierten Vermehrung der betroffenen Zelle. Die Translokation ist im Laufe des Lebens erworben und nicht vererbt oder vererbbar, da die Keimbahnzellen davon unberührt sind (soweit bekannt sind nur Zellen des blutbildenden Systems betroffen). Warum sie auftritt, ist nicht verstanden. Als Risikofaktoren für das Auftreten der Veränderung werden, wie bei Mutationen allgemein, ionisierende Strahlung oder Chemikalien diskutiert.A. Hochhaus: Chronische myeloische Leukämie (CML). In: S. Seeber, J. Schütte (Hrsg.): Therapiekonzepte Onkologie. Springer-Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-28588-5, S. 293.
Nicht bei allen CML-Patienten ist ein Philadelphia-Chromosom nachweisbar. In einer großen prospektiven Studie des Medical Research Councils konnte bei etwa 15 Prozent der Fälle zytogenetisch kein Philadelphia-Chromosom nachgewiesen werden.D. G. Savage u. a.: Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. In: Br J Haematol. 1997;96, S. 111–116. PMID 9012696. Bei zwei Dritteln dieser Philadelphia-Chromosom-negativen Patienten war jedoch das BCR-ABL-Onkogen nachweisbar und das klinische Bild unterschied sich nicht wesentlich von dem der Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten. Diese Patienten hatten zum Teil komplexe Chromosomenveränderungen, die die Translokation t(9;22) maskiert hatten. Bei einem Drittel, das heißt bei etwa fünf Prozent aller CML-Patienten, ergab sich kein Nachweis der t(9;22)-Translokation oder der BCR-ABL-Fusion. Das klinische Bild dieser Form unterschied sich deutlicher von der „typischen“ CML und hatte eine deutlich schlechtere Prognose.
Verlauf Die CML verläuft klassischerweise in drei Krankheitsphasen, der chronischen Phase, der Akzelerationsphase und der Blastenkrise (oder Blastenschub). Vor dem Aufkommen neuerer Medikamente und bevor die Option einer Stammzelltransplantation von Zellen gesunder Spender gegeben war, nahm der Krankheitsverlauf geradezu regelhaft diesen Verlauf. Die Blastenkrise war dabei das Endstadium der Erkrankung und führte zum Tod des Erkrankten. Auch heute ist nicht sicher vorauszusehen, wann bei einem Patienten die akzelerierte Phase und wann die Blastenkrise auftritt. Es sind Einzelfälle von CML-Patienten bekannt, die mehr als 20 Jahre in chronischer Phase gelebt haben. Bei anderen Patienten trat die akzelerierte Phase und Blastenkrise schon kurz nach Diagnosestellung auf. Heute sind Blastenkrisen seltener geworden, da gute Behandlungsmöglichkeiten für die chronische Phase bestehen. Gelegentlich werden sie aber immer noch diagnostiziert (häufig als „Erstmanifestation“ der CML).
Chronische Phase Der Krankheitsbeginn ist langsam und schleichend und fällt oft über Jahre nicht auf. Leitsymptome dieser Phase sind die Leukozytose (Vermehrung der weißen Blutzellen) und die Splenomegalie (Milzvergrößerung). Die Splenomegalie erklärt sich durch die zunehmende Verdrängung der gesunden Blutbildung aus dem Knochenmark, so dass es zur extramedullären Blutbildung in Milz und später auch Leber kommt. Meist wird die Diagnose in diesem Stadium gestellt und nicht selten handelt es sich um eine Zufallsdiagnose, zum Beispiel anhand einer Blutbilduntersuchung, bei der eine Leukozytose auffällt. Im Differentialblutbild finden sich neben reifen Granulozyten unreife Vorstufen der myeloischen Reihe bis hin zu den Myeloblasten (sogenannte pathologische Linksverschiebung). Der Anteil an ganz unreifen Zellen (Blasten) liegt aber unter zehn Prozent.
Akzelerationsphase Die Akzelerationsphase (lat. accelerare = beschleunigen) ist eine Übergangsphase zwischen der chronischen Phase und dem Blastenschub, in der die Erkrankung an Dynamik gewinnt. Sie ist durch zunehmende Leukozytose, Anämie (Blutarmut), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) und eine zunehmende Milzschwellung gekennzeichnet. Im Differenzialblutbild zeigt sich ein Anteil von Blasten von zehn bis 30 Prozent. Die zytogenetische Analyse zeigt häufig zusätzlich zum Philadelphia-Chromosom neu aufgetretene Chromosomenveränderungen (am häufigsten: Isochromosom 17, ein zweites Philadelphia-Chromosom, Trisomie der Chromosomen 8 oder 19). Das subjektive Allgemeinbefinden des Patienten verschlechtert sich. Falls sich der Patient in chemotherapeutischer Behandlung befindet, zeigt sich eine abnehmende Medikamentenwirkung und Dosissteigerungen werden notwendig.
Blastenkrise Die Blastenkrise tritt relativ plötzlich nach der Akzelerationsphase oder auch direkt aus der chronischen Phase heraus auf. In der Blastenkrise ändert die Erkrankung ihren Charakter von einem chronischen, eher langsamen Verlauf zu einem Verlauf, der dem einer akuten Leukämie entspricht. Die Blastenkrise ist definiert durch: Anteil der Blasten im peripheren Blut und/oder im Knochenmark ≥ 30 Prozent (nach Kriterien der Deutschen CML-Studiengruppe) bzw. ≥ 20 Prozent (nach WHO-Definition), oder/und zytologisch oder histologisch gesicherte blastäre Infiltrate (Ansammlung von größeren Mengen an CML-Zellen in Geweben) außerhalb von Knochenmark, Milz oder Lymphknoten. Derartige Infiltrate bezeichnet man auch als Chlorome.von „blass-/hellgrün, grüngelb“. Die Infiltrate erscheinen bei der Aufarbeitung durch den Pathologen leicht grünlich.
Die Blasten bei etwa zwei Drittel aller Blastenkrisen zeigen einen myeloischen oder ganz undifferenzierten Immunphänotyp. Das restliche Drittel weist einen lymphatischen Immunphänotyp auf. Im letzteren Fall kann die Blastenkrise ohne Kenntnis der Vorgeschichte meist nur schwer oder gar nicht von einer Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie unterschieden werden. Einen gewissen Hinweis geben die verschiedenen mRNA-BCR-ABL-Transkripte, deren relative Verteilung bei CML und ALL unterschiedlich ist. Das Stadium der Blastenkrise endet unbehandelt relativ rasch (innerhalb von Wochen) tödlich.
Diagnosestellung a) Knochenmark-Zytologie: Typisch für die CML ist eine Steigerung aller vier Zellreihen der Myelopoese: Thrombopoese (Thrombozyten-Bildung), Granulopoese (Granulozyten-Bildung), Monopoese (Monozyten-Bildung) und Erythropoese (Erythrozyten-Bildung). Es zeigt sich also in der Regel ein „volles (das heißt zellreiches Knochen-)Mark“. Die Granulozytopoese ist dabei am stärksten gesteigert und gewinnt in der Spätphase der Erkrankung auf Kosten der anderen Zellreihen die Oberhand. Dabei finden sich aber quantitative und qualitative Veränderungen mit manchmal ungewöhnlich kleinen Megakaryozyten („Mikromegakaryozyten“), häufig auch einer Vermehrung von Basophilen und/oder Eosinophilen.
b) Zytogenetik und Molekulargenetik: In 95 Prozent Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und/oder des BCR-ABL-Onkogens im Blut und Knochenmark. Ein Fehlen dieser Veränderungen ist prognostisch ungünstiger. Der Nachweis von BCR-ABL bei einer myeloproliferativen Erkrankung ist beweisend für die Diagnose einer CML. Manchmal wird das Philadelphia-Chromosom auch bei der akuten lymphatischen Leukämie gefunden.
c) Blutbild und klinisch-chemische Parameter des Blutes: