Adrenoleukodystrophie (X-ALD) oder Addison-Schilder-Syndrom ist eine vererbliche Stoffwechselkrankheit, die meist im Kindesalter auftritt und oft einen schnellen neurologischen Verfall mit sich bringt. Im Endstadium zeigt sich eine ausgeprägte Demenz, die schließlich zum Verlust der lebenswichtigen Körperfunktionen und damit zum Tode führt.
Häufigkeit Die Prävalenz liegt beim männlichen Geschlecht bei etwa 1:20.000. Die Adrenoleukodystrophie ist weltweit in allen Bevölkerungskreisen in etwa gleich häufig. Die Vererbung erfolgt x-chromosomal-rezessiv. Demzufolge ist meist das männliche Geschlecht schwerer betroffen. Das weibliche Geschlecht ist Konduktor und kann völlig ohne klinische Auffälligkeiten (asymptomatisch) sein, in bis zu 80 % entwickeln sich im späteren Lebensverlauf jedoch Symptome der Erkrankung.
Ursachen Genetische Untersuchungen haben ergeben, dass alle Betroffenen Mutationen in dem ABCD1-Gen aufweisen, das ein Gen aus der Gruppe der ABC-Transporter ist. Dieses Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, Genlocus q28.H. W. Moser, A. Mahmood, G. V. Raymond: X-linked adrenoleukodystrophy. In: Nature clinical practice. Neurology. Band 3, Nummer 3, März 2007, S. 140–151, . doi:10.1038/ncpneuro0421. PMID 17342190. (Review). Es kodiert das peroxisomale ABC-Halbtransporter-ALD-Protein, ein Protein, welches in der Membran der Peroxisomen lokalisiert ist. Es ist umstritten, ob es direkt am Transport von überlangkettigen Fettsäuren in die Peroxisomen beteiligt ist. Diese Fette werden normalerweise innerhalb des Peroxisoms abgebaut. Bei X-ALD-Patienten kommt es jedoch zu einer Anhäufung der Fettsäuren vor allem in der Nebennierenrinde und in der weißen Gehirnsubstanz (daher von lat.: adreno ‚die Nebenniere betreffend‘; von griech. leukos ‚weiß‘, dys ,falsch‘ und trophein ‚ernähren‘ mit -dystrophie im Sinne von ‚Funktionsstörung‘) sowie in den Leydig-Zellen im Hoden.
Überlangkettige Fettsäuren werden auch in Zellmembranen eingelagert. Daher vertreten manche Wissenschaftler die Hypothese, dass es bei X-ALD-Patienten zu einer Veränderung der Membranstruktur des Myelins kommt. Dies könnte eine Ursache der Demyelinisierung darstellen und letztlich die Weiterleitung von Impulsen behindern und den geistigen und motorischen Verfall der Patienten bedingen.
Klinische Erscheinungen Es gibt zwei wesentliche Verlaufsformen der ALD:Ärztliches Zentrum für Qualität in der MedizinAWMF Leitlinien-Register S1-Leitlinie Leukodystrophien und hereditäre Leukencephalopathien im Erwachsenenalter, gültig bis 08.10.2027 Adrenomyeloneuropathie (kurz: AMN): mildere Form, beim männlichen Geschlecht Krankheitsbeginn im jungen Erwachsenenalter mit Gangstörungen, langsam fortschreitend. Beim weiblichen Geschlecht in späterem Alter bei etwa 50–70 % vergleichbare Symptome ALD mit Hirnbeteiligung, Adulte zerebrale ALD (kurz ACALD): beim männlichen Geschlecht bei etwa 1/3 der Betroffenen, zwischen 3. und 12. Lebensjahr beginnend mit schwerer fortschreitender Entzündung im Gehirn, plötzlich einsetzende Verhaltens- und Wesensveränderung, rasche Verschlechterung. Eine detaillierte Auflistung klar unterscheidbarer Formen (Phänotypen, aber ohne klare Korrelation zum Genotyp) wurde von Hugo Moser und Mitarbeitern im Jahre 2001 vorgeschlagen:H. W. Moser, K. D. Smith, P. A. Watkins, J. Powers und A. Moser: 131. X-Linked Adrenoleukodystrophy. In: C. W. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle, B. Childs, K. W. Kinzler, B. Vogelstein (Herausgeber): Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Band 2 (8. Auflage). 2001, ISBN 978-0-07-136320-4 Männliches Geschlecht Kindliche Zerebrale Form Zerebrale Adrenoleukodystrophie (CALD): rasch fortschreitende Neurodegeneration, Alter von 3–10 Jahren, Vorkommen in 31–35 %, häufigste Form. Führt innerhalb von höchstens zwei Jahren nach Diagnosestellung zu schwerster Behinderung oder Tod Jugendliche Zerebrale Form: langsamere Verschlechterung, Alter von 11–21 Jahren, 4–7 % Adrenomyeloneuropathie (AMN), in etwa 40 % Übergang zu zerebraler Beteiligung, Alter 21–37 Jahre, 40–46 % Adulte Zerebrale Form: Demenz, Verhaltensauffälligkeiten, ohne Entwicklung einer AMN, Erwachsenenalter, 2–5 % Olivo-ponto-cerebellare Form mit Beteiligung von Gehirn und Hirnstamm, Jugendliche und Erwachsene, 1–2 % Morbus Addison, isoliert: Nebennierenrindeninsuffizienz, vor dem 7. bis 8. Lebensjahr, bis 50 % im Kindesalter Symptomlos: meist bei Jungen unter 4 Jahren, mit zunehmendem Alter seltener Weibliches Geschlecht Symptomlos: meist bei Frauen unter 30 Jahren, seltener mit zunehmendem Alter Milde Myelopathie: verstärkte Eigenreflexe, Sensibilitätsstörung der Beine, Erwachsenenalter, etwa 50 % bei über 40-Jährigen Mäßige oder ausgeprägte Myeloneuropathie: ähnlich dem männlichen AMN-Typ (Adrenomyeloneuropathie), später und milder, Erwachsenenalter, etwa 10 % bei über 40-Jährigen Zerebrale Beteiligung: fortschreitende Demenz und geistiger Abbau, selten in der Kindheit, bei Erwachsenen eher, etwa 2 % Nebennierenbeteiligung: primäre Nebenniereninsuffizienz, in jedem Alter, etwa 1 %
Diagnostik mini|Diese T2-gewichtete MRT des Gehirns bei Adrenoleukodystrophie zeigt die Demyelinisierung im Marklager der hinteren Hirnabschnitte (hell), während das Marklager in den vorderen Abschnitten ein normales Signal aufweist (dunkel).
Labordiagnostisch kann eine Erhöhung der überlangkettigen Fettsäuren, v. a. von Cerotinsäure (C26:0) und den Quotienten C26:0/C24:0, C26:0/C22:0 und C24:0/C22:0 im Serum festgestellt werden. Geeignete bildgebende Verfahren, vor allem die Magnetresonanztomographie, zeigen eine symmetrische, flächige Degeneration der weißen Substanz mit Kontrastmittelaufnahme. Vorrangig betroffen sind dabei die Occipitallappen, der hintere Bereich des Corpus callosum, die Pyramiden- und die Hörbahn.Z. Patay: Diffusion-weighted MR imaging in leukodystrophies. In: European radiology. Band 15, Nummer 11, November 2005, S. 2284–2303, . doi:10.1007/s00330-005-2846-2. PMID 16021451. (Review).J. H. Kim, H. J. Kim: Childhood X-linked adrenoleukodystrophy: clinical-pathologic overview and MR imaging manifestations at initial evaluation and follow-up. In: Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. Band 25, Nummer 3, 2005 May-Jun, S. 619–631, . doi:10.1148/rg.253045118. PMID 15888613. (Review).
Therapie Pharmakotherapie Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich hauptsächlich darauf, die Symptome der Erkrankung zu lindern. So werden Medikamente gegen spastische Muskelkrämpfe verabreicht, ebenso wie Steroidhormone gegen die neurologischen Begleiterscheinungen. Behandlungsversuche mit dem immunsuppressiven Wirkstoff Interferon vermochten entzündliche Prozesse im Gehirn nicht aufzuhalten,Georg Christoph Korenke, H.‐J. Christen, B. Kruse, D. H. Hunneman, F. Hanefeld: Progression of X‐linked adrenoleukodystrophy under interferon‐β therapy. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. 1997, Band 20, Nummer 1, S. 59–66. doi:10.1023/a:1005361607523. das die β-Oxidation aktivierende Lovastatin zeigte in einer kontrollierten Studie keine deutliche und anhaltende Senkung der C26:0-Plasmakonzentration.Marc Engelen, Rob Ofman, Marcel G. W. Dijkgraaf, Michiel Hijzen, Lucinda A van der Wardt, Björn M. van Geel, Marjolein Visser, Ronald J. A. Wanders, Bwee Tien Poll‐The, Stephan Kemp: Lovastatin in X-Linked Adrenoleukodystrophy. In: New England Journal of Medicine. 2010, Band 362, Nummer 3, S. 276–277. doi:10.1056/NEJMc0907735. Zur Erhöhung der Peroxisomenzahl wurde die Gabe von 4-Phenylbutyrat erwogen,C. Gondcaille, M. Depreter u. a.: Phenylbutyrate up-regulates the adrenoleukodystrophy-related gene as a nonclassical peroxisome proliferator. In: Journal of Cell Biology. Band 169, Nummer 1, April 2005, S. 93–104, . doi:10.1083/jcb.200501036. PMID 15809314. . jedoch verhindern nicht realisierbar hohe Dosen den therapeutischen Einsatz.Christina L. Nemeth, Özgül Gök, Sophia N. Tomlinson, Anjali Sharma, Ann B. Moser, Sujatha Kannan, Rangaramanujam M. Kannan, Ali Fatemi: Targeted Brain Delivery of Dendrimer-4-Phenylbutyrate Ameliorates Neurological Deficits in a Long-Term ABCD1-Deficient Mouse Model of X-Linked Adrenoleukodystrophy. In: Neurotherapeutics. 2022, Band 20, Nummer 1, S. 272–283. doi:10.1007/s13311-022-01311-x.
Dem PPAR-γ-Agonisten Leriglitazon wurde 2024 in der EU die Zulassung verweigert. Der Wirkstoff reguliert die Expression von Genen, die zu der mit der Krankheit einhergehende Neuroinflammation und Neurodegeneration beitragen. In der klinischen Prüfung wurde der primäre Endpunkt (Verbesserung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest nach 96 Wochen) nicht erreicht. Jedoch entwickelte in diesem Zeitraum keiner der mit Leriglitazon behandelten Patienten einen rasch fortschreitenden Krankheitsverlauf, anders als in der Placebogruppe, wo dies bei 15 % der Patienten der Fall war.Wolfgang Köhler, Marc Engelen, Florian Eichler, Robin Lachmann, Ali Fatemi, Jacinda B. Sampson, Ettore Salsano, Josep Gámez, Mária Judit Molnár, Sílvia Pascual, M Rovira, Anna Vilà, Guillem Pina, Itziar Martín-Ugarte, Adriana Mantilla, Pilar Pizcueta, Laura Rodríguez‐Pascau, Estefania Traver, Anna Vilalta, M. Pascual, Marc Martinell, Uwe Meya, Fanny Mochel, Eavan M. Mc Govern, Elise Yazbeck, Magali Barbier, Marie‐Pierre Luton, Françoise Pousset, Jean‐Yves Hogrel, Isaac M. Adanyeguh, Florian Then Bergh, Caroline G. Bergner, Astrid Unterlauft, Hannes Roicke, Karl‐Titus Hoffmann, Cordula Scherlach, Andrea Kalb, Bianca Meilick, Mandy Reuschel, Silvia Fenu, Elena Mauro, Elaine Murphy, Gauri Krishna, Tiggy Beyene, Alba Sierra, Sara Quiñoa, Anna Belen Canovas, Zoltán Grosz, Báthori Györgyi, S.I. van de Stadt, Irene C. Huffnagel, Wouter J. C. van Ballegoij, Marije M C Voermans, Reza Sadjadi, Camille Corre, Neha Godbole, Natalie Grant, Claudia Maria Brito Pires, Melissa Trovato, Nancy Yeh, Jordan Goodman, Jennifer Keller, Chris Joseph, Keith Van Haren, Sarada Sakamuri, Tina Duong, Lila Perrone, Stephanie Tran, Sally Dunaway Young, Syed Hashmi: Safety and efficacy of leriglitazone for preventing disease progression in men with adrenomyeloneuropathy (ADVANCE): a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase 2–3 trial. In: The Lancet Neurology. 2023, Band 22, Nummer 2, S. 127–136. doi:10.1016/S1474-4422(22)00495-1.
Zell- und Gentherapie Die einzige kurative Therapie ist die Stammzelltransplantation, die besonders effektiv ist, wenn sie bei der zerebralen Form in frühen Stadien der Neurodegeneration oder präsymptomatisch erfolgt. Die Stammzellen werden dem Knochenmark entnommen. Der Mechanismus der allogenen Transplantation ist bisher nicht verstanden, es wird aber ein Austausch der myeloischen Zellen durch solche des Spenders vermutet, zu denen möglicherweise auch die Mikroglia des zentralen Nervensystems gehören. Bei HLA-identischen Spendern und frühzeitiger Stammzelltransplantation sind die langfristigen Ergebnisse gut.Florian Eichler, Christine Duncan, Patricia L. Musolino, Paul J. Orchard, Satiro De Oliveira, Adrian J. Thrasher, Myriam Armant, Colleen Dansereau, Troy C. Lund, Weston P. Miller, Gerald V. Raymond, Raman Sankar, Ami J. Shah, Caroline Sevin, H. Bobby Gaspar, Paul Gissen, Hernan Amartino, Drago Bratkovic, Nicholas J.C. Smith, Asif M. Paker, Esther Shamir, Tara O’Meara, David Davidson, Patrick Aubourg, David A. Williams: Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy New England Journal of Medicine 2017, Band 377, Ausgabe 17 vom 26. Oktober 2017, Seiten 1630–1638, [DOI: 10.1056/NEJMoa1700554]