Mirtazapin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSA). Es ist das Pyridyl-Analogon von Mianserin und wird wie dieses der chemischen Struktur nach zu den tetrazyklischen Antidepressiva gezählt. Neben der Zulassung zur Therapie depressiver Erkrankungen kann es off-label zur Behandlung weiterer psychischer Erkrankungen verwendet werden. Üblicherweise wird es als Tablette eingenommen, als Nebenwirkungen wurden sehr starke Müdigkeit und Gewichtszunahme beobachtet. Mirtazapin wurde 1976 erstmals von AkzoNobel (Organon) patentiert.
Pharmakologie Mirtazapin ist ein noradrenerg und spezifisch serotonerg wirkendes Antidepressivum (NaSSA): Es besetzt im Gehirn spezifische Bindungsstellen der Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin und verändert damit den Einfluss dieser auf die Signalübertragung im Gehirn. Insbesondere steigert es indirekt die Freisetzung von Dopamin im präfrontalen Cortex und die noradrenerge Übertragung in kortikal-limbischen Bereichen. Der Serotoninspiegel wird dabei nur unwesentlich beeinflusst.P. K. Gillman: A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status. In: Hum Psychopharmacol. Band 21, 2006, Nr. 2, S. 117–125. PMID 16342227.medizin-akademie.at (PDF) – Mirtazapin – Stellenwert in der Depressionsbehandlung (371 KB)
Wirkprinzip (Pharmakodynamik) Mirtazapin blockiert insbesondere präsynaptische adrenerge α2A/C Autorezeptoren sowie Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2A. Dies bewirkt eine verminderte Hemmung durch diese Autorezeptoren bzw. hemmenden Heterorezeptoren (5-HT2A) und damit mutmaßlich eine vermehrte Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin in Teilbereichen des Hirns. Diese konnte in Tierversuchen nachvollzogen werden. Eine relevante Verstärkung der Serotoninfreisetzung konnte in Studien und Tierversuchen hingegen nicht bestätigt werden. Die Substanz hemmt ferner die Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2C und 5-HT3. An den Serotoninautorezeptoren des Typs 5-HT1A wirkt Mirtazapin vermutlich als Agonist und verhindert damit eine durch α2A/C Blockade vermittelte Verstärkung der serotonergen Übertragung. Letztlich sorgt die ausgeprägte Hemmwirkung auf den H1-Rezeptor für die sedierenden Eigenschaften von Mirtazapin, besonders in niedriger Dosierung.
Es liegt nur eine schwache Affinität zu cholinergen muskarinischen Synapsen vor, weswegen nur geringe anticholinerge bzw. kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten. Die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin wird mangels hinreichender Affinität zu ihren Membrantransportern kaum beeinflusst; auch die Affinität zu β-adrenergen und dopaminergen Synapsen ist gering. In einer Studie wurde durch Opioid-Antagonisten-Gabe die Wirkung von Mirtazapin auf opioide Rezeptoren bestätigt. Es besitzt eine hohe Affinität zum κ3-Opioid-Rezeptor und in geringerem Maße zum μ-Opioid-Rezeptor.
Die Rezeptor-Affinitäten betragen (Angabe der Dissoziationskonstanten (Ki) und der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) in nano bzw. mikro Molar (nM bzw. µM); Molar = Mol/Liter):
5-HT1A Rezeptor (Ki=18 nM;NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): IC50=1 nM, mutmaßlich Agonist) 5-HT2A Rezeptor (Ki = 69 nM) 5-HT2B Rezeptor (genauer Ki-Wert unbekannt, geschätzt 20-mal niedriger als für 5-HT2A/2C) 5-HT2C Rezeptor (Ki = 39 nM) 5-HT3 Rezeptor (genauer Ki-Wert unbekannt, geschätzt ähnliche Größenordnung wie bei 5-HT2A/2C) 5-HT7 Rezeptor (Ki = 265 nM) α1-Adrenozeptor (Ki (Ratte) = 608 nM) α2A-Adrenozeptor (Ki = 20 nM) α2C-Adrenozeptor (Ki = 18 nM) H1 Rezeptor (Ki = 5.1 nM) Muskarinischer Acetylcholinrezeptor (Ki (Ratte) = 794 nM) D1-Rezeptor (Ki=4,167 µM)Unknown whether this is agonist or antagonist activity see – PMID=15771415 D2-Rezeptor (Ki=1,460 µM) D3-Rezeptor (Ki=5,723 µM)J. Fernández, J. M. Alonso, J. I. Andrés, J. M. Cid, A. Díaz, L. Iturrino, P. Gil, A. Megens, V. K. Sipido, A. A. Trabanco: Discovery of new tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as potential broad-spectrum psychotropic agents. In: Journal of medicinal chemistry. Band 48, Nummer 6, März 2005, S. 1709–1712, doi:10.1021/jm049632c. PMID 15771415. D4-Rezeptor (Ki=25 nM)
Mirtazapin hat sehr geringe Affinität zum Noradrenalintransporter und nahezu keine zum Serotonin- sowie Dopamintransporter und wirkt daher an diesen nicht als Wiederaufnahmehemmer: Noradrenalintransporter (Ki=4,6 µM;NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): PDSP Ki Database – Mirtazepine Norepinephrine transporter IC50=260 nM) Serotonintransporter (Ki>10 µM)R. Davis, M. I. Wilde: Mirtazapine: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Potential in the Management of Major Depression. In: CNS drugs. Band 5, Nummer 5, Mai 1996, S. 389–402, doi:10.2165/00023210-199605050-00007, PMID 26071050. Dopamintransporter (Ki>10 µM;N. Kadoguchi, S. Okabe, Y. Yamamura, M. Shono, T. Fukano, A. Tanabe, H. Yokoyama, J. Kasahara: Mirtazapine has a therapeutic potency in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced mice model of Parkinson’s disease. In: BMC neuroscience. Band 15, Juni 2014, S. 79, doi:10.1186/1471-2202-15-79, PMID 24965042, . IC50≈1 µM)
Die Wirkung von Mirtazapin wird vermutlich von seinen beiden Enantiomeren vermittelt, jedoch auf jeweils verschiedene Weise: Während das (S)-(+)-Enantiomer für die α2- und 5-HT2-Rezeptorblockade verantwortlich ist, bewirkt das (R)-(−)-Enantiomer die Blockade des 5-HT3-Rezeptors.Fachinformation zu Mirtazapin: .
Verstoffwechselung (Pharmakokinetik) Mirtazapin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, aber teilweise vor Übertritt in den Körperkreislauf (präsystemisch) in der Darmwand und in der Leber verstoffwechselt (metabolisiert). Die höchsten Plasmakonzentrationen sind spätestens nach zwei Stunden erreicht; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 %. Die Metabolisierung, vor allem durch N-Demethylierung, N-Oxidation und 8-Hydroxylierung, erfolgt in erster Linie über die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Bei einmal täglicher Verabreichung wird innerhalb von vier bis sechs Tagen ein Fließgleichgewicht erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 20 bis 40 Stunden. Der Hauptmetabolit Demethyl-Mirtazapin hat nur eine geringe pharmakologische Aktivität. Die Bildung anderer aktiver Metaboliten ist mengenmäßig unbedeutend.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Mirtazapin sind nicht identisch für beide Enantiomere der Substanz. So hat das (R)-(−)-Enantiomer eine längere Plasmahalbwertszeit als das (S)-(+)-Enantiomer (ca. 18 vs. ca. 10 Stunden). Auch wirkt sich ein genetischer CYP2D6-Polymorphismus auf die beiden Enantiomere unterschiedlich aus. Während die Verstoffwechselung des (R)-(−)-Enantiomers davon unbeeinflusst bleibt, muss bei sogenannten schwachen Metabolisierern (engl. poor metabolizers) mit einer deutlich längeren Halbwertszeit für das (S)-(+)-Enantiomer gerechnet werden.CJ. Timmer et al.: Clinical Pharmacokinetics of mirtazapine. In: Clin Pharmacokinet., 2000, 38(6), S. 461–474; PMID 10885584.
Klinische Angaben Anwendungsgebiete (Indikationen) Mirtazapin ist in Deutschland und der Schweiz ausschließlich zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zugelassen.
Es wird außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-Label Use) außerdem zur Therapie der generalisierten Angststörung (GAS), sozialen Phobie,
Panikstörung,M. Sarchiapone, M. Amore, S. De Risio, V. Carli, V. Faia, F. Poterzio, C. Balista, G. Camardese, G. Ferrari: Mirtazapine in the treatment of panic disorder: an open-label trial. In: International clinical psychopharmacology. Band 18, Nummer 1, Januar 2003, S. 35–38, doi:10.1097/01.yic.0000047780.24295.3e. PMID 12490773.
Winterdepression (SAD)B. Hesselmann, A. Habeler, N. Praschak-Rieder, M. Willeit, A. Neumeister, S. Kasper: Mirtazapine in seasonal affective disorder (SAD): a preliminary report. In: Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 14, 1999, S. 59, . und Schlafstörungen eingesetzt. Außerdem wird Mirtazapin off-Label in der adjuvanten Schmerztherapie verwendet, wobei die vorhandenen Studiendaten für die wesentlich besser geprüften Trizyklika wie Amitriptylin sprechen. Off-Label kann Mirtazapin ferner zur Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung genutzt werden. Bei schweren Fällen lindert es die Symptome möglicherweise stärker als SSRIs.Korean J Psychopharmacol., Dezember 2002 ;13(4): S. 254–261. Korean.
MY. Chung et al.: Efficacy and tolerability of mirtazapine and sertraline in Korean veterans with posttraumatic stress disorder: a randomized open label trial. In: Hum. Psychopharmacol., 2004, 19(7), S. 489–494; PMID 15378676. J. Zohar et al.: Double-blind placebo-controlled pilot study of sertraline in military veterans with posttraumatic stress disorder. In: J. Clin. Psychopharmacol., 2002, 22(2), S. 190–195; PMID 11910265.
Mirtazapin ist in Deutschland verschreibungspflichtig, d. h. Apotheken dürfen es nur gegen Vorlage eines ärztlichen Rezepts abgeben.
Darreichungsformen Mirtazapin existiert als Handelspräparat in Form von Filmtabletten und Schmelztabletten sowie als Lösung zum Einnehmen. Eine parenterale Anwendung ist mit Konzentrat zur Bereitung von Infusionslösung möglich.
Wirksamkeit Nach einer Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ist ein Nutzen von Mirtazapin im Vergleich zu Placebo für die antidepressive Wirkung (Response) in der Kurzzeitakuttherapie belegt. Für einen Zusatznutzen von Mirtazapin im Vergleich zu anderen Antidepressiva für die Zielgrößen Remission, Response und mittlere Änderung der depressiven Symptomatik in der Kurzzeit- oder Langzeitakuttherapie gibt es, teilweise mangels Studien, keine Belege. Ebenfalls gibt es keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Mirtazapin bezüglich des sozialen Funktionsniveaus oder der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Allgemein wurden in Bezug auf die Verringerung des Grads an Depressivität kaum Vor- und Nachteile gegenüber anderen als wirksam anerkannten Antidepressiva gefunden, in Bezug auf eine Schlafverbesserung war Mirtazapin allerdings (aufgrund der stark sedierenden Wirkung) überlegen.IQWiG: Abschlussbericht A05-20C Bupropion, Mirtazapin und Reboxetin bei der Behandlung der Depression. (Version 1.1). Kurzfassung zum Abschlussbericht A05-20C Version 1.1. (PDF; 879 kB) 24. Nov. 2009.
Unerwünschte Wirkungen Besonders zu Beginn der Behandlung, aber auch für die gesamte Zeit der Einnahme, kann es zu sehr starker Müdigkeit und Trägheit kommen, da Mirtazapin sedierend wirkt. Die Müdigkeit wird teilweise als nachteilig bewertet, auch da sie nicht selten zu einer Durchhangsproblematik führt. Häufig (10 %) ist eine Gewichtszunahme aufgrund von Appetitsteigerung und Ödemen zu beobachten. Antidepressiva können ein Restless-Legs-Syndrom (RLS) hervorrufen, wobei nach Mirtazapineinnahme bis zu einem Viertel der Patienten ein RLS entwickeln.T. Gallwitz: Restless-Legs-Syndrom als Nebenwirkung bei „modernen“ Antidepressiva. (PDF; 299 kB), Dissertation, 2007S. Perez-Lloret, M. V. Rey, E. Bondon-Guitton, O. Rascol, A. J. Montastruc: Drugs associated with restless legs syndrome: a case/noncase study in the French pharmacovigilance database. In: Journal of clinical psychopharmacology. Band 32, Nummer 6, Dezember 2012, S. 824–827, doi:10.1097/JCP.0b013e318272cdd8. PMID 23131889. Auch ein Anstieg der Cholesterinwerte wird berichtet.Mitchell D. Feldman, John F. Christensen (Hrsg.): Behavioral Medicine: A Guide for Clinical Practice: A Practical Guide. Mcgraw Hill Medical; 3. Auflage, 2007, S. 219.Alan F. Schatzberg u. a. (Hrsg.): Manual of Clinical Psychopharmacology. 6. Auflage, Amer Psychiatric Pub Inc 2007, S. 94. Bei einem plötzlichen Absetzen treten mitunter Symptome (leichte Unruhe, vorübergehende Schlafstörungen, leichtes Schwitzen) auf.
Wechselwirkungen