Als Pharmaforschung wird die in Pharmaunternehmen und Universitäten betriebene gezielte Suche nach neuen Wirkstoffen, neuen Wirkstoffkombinationen, neuen galenischen Formen, neuen Anwendungsgebieten für bestehende Arzneimittel und die Entwicklung neuer Arzneimittel bezeichnet. Dabei müssen Kandidaten für neue Arzneimittel in vorgeschriebenen präklinischen und klinischen Studien auf ihre Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit getestet werden, bevor sie von den Arzneimittelbehörden für die Vermarktung zugelassen werden.
Die präklinische Forschung Wirkstoffsuche Am Anfang eines jeden innovativen Arzneimittels steht die Suche nach einem neuen Wirkstoff. Im Gegensatz zu früheren, oft vom Zufall abhängigen Ansätzen bemüht man sich heute, in einem systematischen, mehrstufigen und iterativen Prozess neue Stoffe als Leitstrukturen zu identifizieren, die dann zu Wirkstoff-Kandidaten weiterentwickelt und optimiert werden.Hans-Joachim Böhm, Gerhard Klebe, Hugo Kubinyi: Wirkstoffdesign. 2002, ISBN 3-8274-1353-2.
Zielmoleküle für neue Wirkstoffe Dabei nutzt man die Techniken der Molekularbiologie, um Krankheitsprozesse zu verstehen und mögliche körpereigene Zielmoleküle, sogenannte Targets, zu identifizieren, an denen ein Arzneistoff ansetzen und so den Krankheitsverlauf beeinflussen kann. Die meisten existierenden Arzneimittel haben nur wenige hundert verschiedene körpereigene Zielmoleküle, auf die sie einwirken. Die meisten solcher Zielmoleküle sind Rezeptoren, Enzyme und Ionenkanäle. Im Zuge der Genom-Forschung wurden viele neue potentielle Zielmoleküle identifiziert, für die aber geeignete Arzneistoffe erst entwickelt werden.
Suche nach Leitstrukturen Bei der Suche nach neuen Leitstrukturen kommen große Molekülbibliotheken zum Einsatz, in denen Moleküle aus älteren Forschungsprojekten, Moleküle aus der Kombinatorischen Chemie aber auch Naturstoffe zusammengefasst sind. Solche Bibliotheken von oft mehreren Millionen verschiedener Moleküle können mit Hilfe des automatisierten High-throughput screenings (HTS) von speziellen Robotern in wenigen Tagen durchsucht werden.
Voraussetzung für eine solche systematische Suche nach neuen Leitstrukturen ist die Entwicklung eines biochemischen Testsystems, das im High-throughput screening eingesetzt werden kann. Solche Testsysteme oder Assays sind meist biochemische Reaktionen, bei denen die Wechselwirkung zwischen einem Zielmolekül und den verschiedenen Molekülen aus der zu durchsuchenden Bibliothek untersucht werden kann. Diese Assays werden im High-throughput screening im Mikrolitermaßstab viele hunderttausend Mal durchgeführt.
Leitstrukturentwicklung Nur wenige in solch einem Screening gefundene, auch Hits genannte Moleküle haben die Qualität, als Leitstruktur klassifiziert zu werden. Diese werden in der medizinischen Chemie im Zuge eines Wirkstoffdesigns in ihrer Struktur optimiert, sodass am Ende ein Molekül steht, welches eine günstige Wirkstärke, hohe Spezifität und geeignete Moleküleigenschaften hat, die das Molekül zu einem Wirkstoffkandidaten machen. Diese Eigenschaften sind eine Voraussetzung für ein erfolgreiches Arzneimittel. Bei zu niedriger Wirkstärke muss eine zu hohe Dosis eingesetzt werden, bei mangelnder Spezifität besteht die Gefahr, dass das Arzneimittel nicht akzeptable Nebenwirkungen zeigt und ohne geeignete pharmakokinetische Eigenschaften würde der Stoff nicht wie gewünscht im Körper aufgenommen, verteilt, verstoffwechselt oder ausgeschieden.
Bei der Leitstrukturoptimierung kommen neben chemischen und biochemischen Experimenten auch Methoden der Chemoinformatik zum Einsatz. Dabei können mittels Analysen zur Quantitativen Struktur-Wirkungs-Beziehung Vorhersagen zur pharmakologischen Wirkung oder Bioverfügbarkeit gemacht werden. Liegt für die Zielstruktur eine Kristallstrukturanalyse vor, so können auch mittels Molekulardesign Vorschläge für veränderte Molekülstrukturen gemacht werden. Zur Verbesserung der Bindungsaffinität und Spezifität werden oft Pharmakophor-Hypothesen entwickelt, die auch zur virtuellen Wirkstoffsuche in Datenbanken genutzt werden können. Ein einfaches Verfahren zur Vorhersage der oralen Bioverfügbarkeit einer neuen Substanz ist die Rule of Five.
In dieser Phase wird der engere Kandidatenkreis auch schon auf die wichtigsten Nebenwirkungen, z. B. unbeabsichtigte Wechselwirkungen mit dem hERG-Kanal (mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik), getestet.
Sowohl die biochemischen als auch die cheminformatischen Analysen können aber letztlich nicht mit Gewissheit vorhersagen, wie sich ein neuer Wirkstoff in vivo verhält. Deshalb müssen neue Wirkstoffe in weiteren präklinischen Studien geprüft werden.
Wirkstoffsuche bei biotechnologischen Wirkstoffen Deutlich anders verläuft die Wirkstoffsuche bei der Entwicklung biotechnologischer Wirkstoffe wie Peptidhormonen, Wachstumsfaktoren oder monoklonalen Antikörpern. Die Suche nach monoklonalen Antikörpern zum Beispiel ist in dem entsprechenden Artikel beschrieben. Aber auch biotechnologische Wirkstoffe müssen in weiteren vorgeschriebenen präklinischen und klinischen Studien geprüft werden.
Präklinische Prüfung neuer Wirkstoffe Tierversuche in der präklinischen Prüfung Nachdem ein neuer Wirkstoff identifiziert wurde, muss dieser auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in geeigneten Tierversuchen getestet werden. Diese müssen gemäß den geltenden Tierschutzgesetzen angemeldet oder genehmigt und durchgeführt werden. Nicht nur vorgeschrieben, sondern auch fachlich notwendig für aussagekräftige Ergebnisse ist dabei eine artgerechte Haltung der Versuchstiere ebenso wie die nachgewiesene Sachkunde der Mitarbeiter.
Ziel dieser Tierversuche ist es, Vorhersagen über die Reaktion von Menschen auf den neuen Wirkstoff zu machen. Dies setzt voraus, dass die Experimente mit Tierarten durchgeführt werden, die sich in dieser Hinsicht dem Menschen besonders ähnlich verhalten. Das ist im Einzelfall zu prüfen, und in der Praxis ist die Übereinstimmung von beobachteten toxischen Effekten in Tier und Mensch hoch, sodass man aus den Tierversuchsdaten eine relativ sichere Risiko-Abschätzung vornehmen kann.P. Greaves, A. Williams, M. Eve: First dose of potential new medicines to humans: how animals help. In: Nat Rev Drug Discov. Band 3, 2004, S. 226–236. PMID 15031736. Dies wird auch dadurch belegt, dass nur 10 % aller Wirkstoffe in klinischen Studien wegen unerwarteter Nebenwirkungen im Menschen scheitern; die weitaus meisten Projekte werden wegen mangelnder Wirksamkeit oder ungünstiger Pharmakokinetik beendet.H. Kubinyi: Drug research: myths, hype and reality. In: Nature Rev Drug Disc. Band 2, 2003, S. 665–669. PMID 12904816. Aber es bleibt ein unvermeidbarer Rest an Unsicherheit; entsprechend muss bei den ersten Anwendungen am Menschen sehr vorsichtig vorgegangen werden.
Toxikologische Prüfung
Insbesondere die Prüfung auf Toxizität ist im Detail durch Leitlinien der FDA, der ICH und der Europäischen Arzneimittelagentur vorgeschrieben. Diese vorgeschriebenen Studien machen laut Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) 86 % aller im pharmazeutischen Bereich durchgeführten Tierstudien aus..
Die Unbedenklichkeit neuer Wirkstoffe muss in folgenden Studien nachgewiesen werden.. Akuttoxizität von Einzeldosen in zwei Säugetierarten (ein Nagetier und ein Nichtnagetier – typischerweise Ratte und Hund; bei biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen, z. B. monoklonalen Antikörpern, auch Affen) Toxizität bei wiederholter Gabe über einen längeren Zeitraum Toxikokinetische und pharmakokinetische Tests Mutagenitätsprüfung Sicherheitspharmakologietests zur Überprüfung auf Wechselwirkungen mit lebenswichtigen Organsystemen (Herz/Kreislauf, Nervensystem, Lunge, Niere) Tests auf lokale Verträglichkeit Reproduktionstoxikologie Unter Umständen müssen noch Studien zur Karzinogenität der Substanz durchgeführte werden, deren Ergebnisse allerdings erst zur Zulassung erforderlich sind. Ebenfalls erst zur Zulassung müssen die Ergebnisse von Immuntoxikologiestudien vorliegen. Alle wesentlichen Toxikologiestudien müssen nach den Regeln der Good Laboratory Practice durchgeführt werden. Das Ziel der toxikologischen Studien ist, eine für die klinischen Studien sichere Anfangsdosis festzustellen und mögliche Zielorgane für toxische Effekte sowie Sicherheitsparameter zur Überwachung während der klinischen Studien zu identifizieren. Üblicherweise wird die maximale empfohlene Anfangsdosis nach einer FDA-Guideline. aus dem NOAEL der empfindlichsten Tierart berechnet.
Wirksamkeitsnachweis im Tierversuch Oft werden auch präklinische Studien in geeigneten Krankheitsmodellen (zum Beispiel Knockout-Maus) durchgeführt, um die Wirksamkeit des Wirkstoffes in vivo nachzuweisen. Die Relevanz solcher Krankheitsmodelle ist aber oft schwer zu belegen. Ein Wirksamkeitsnachweis in solchen Tiermodellen ist nicht vorgeschrieben, er ist für die Unternehmen aber ein wertvoller Meilenstein in der Projektplanung.
Am Ende all dieser präklinischen Testreihen kommt dann in vielen Fällen aus mehreren Wirkstoffkandidaten nur eine Substanz in Frage, welche in der klinischen Forschung weiter getestet werden kann.
Herstellung von Prüfpräparaten Für die weitere klinische Forschung muss der neue Wirkstoff in einer geeigneten Arzneiform zu einem Arzneimittel, dem Prüfpräparat, verarbeitet werden. Dieser Prozess der pharmazeutischen Technologie oder Galenik läuft parallel mit der klinischen Forschung, weil in den klinischen Studien die optimale Dosis und Arzneiform erst gefunden werden muss. Über die Arzneiform lässt sich steuern, wie schnell der Wirkstoff im Körper aufgenommen und verteilt wird und wie er den Wirkungsort erreicht. Durch eine zielgenauere Arzneiform können auch Nebenwirkungen reduziert oder vermieden werden. Innovationen in der Arzneimittelentwicklung beschränken sich somit nicht auf die Suche nach neuen Wirkstoffen.
Erst für die Phase-III-Studien entspricht das Prüfpräparat in Dosis, Arzneiform und weitestgehend auch Verpackung dem zu vermarktenden Arzneimittel. In der Europäischen Union müssen alle Prüfpräparate für klinische Studien nach den Regeln der Good Manufacturing Practice hergestellt werden.
Die klinische Forschung
Nach der präklinischen Forschung müssen neue Arzneimittel in geeigneten klinischen Studien auf ihre Unbedenklichkeit und Wirksamkeit geprüft werden. Die vorgeschriebene Prüfung in klinischen Studien ist in mehrere Phasen gegliedert. Klinische Studien müssen von den zuständigen Arzneimittelbehörden genehmigt werden; die Behörde prüft unter anderem die Daten aus der präklinischen Entwicklung und die Daten zur pharmazeutischen Qualität des Prüfpräparates. Außerdem ist ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission erforderlich; die Ethikkommission prüft zum Schutz der Studienteilnehmer die Qualifikation der Prüfärzte und den Prüfplan. Details zur Genehmigung und Durchführung klinischer Studien sind im Arzneimittelrecht festgelegt. Sämtliche klinischen Studien müssen nach den Regeln der Good Clinical Practice durchgeführt werden.
Phase 0 Phase-0-Studien sind ein neueres, nicht vorgeschriebenes Konzept zum Testen der pharmakokinetischen Eigenschaften eines neuen Wirkstoffes im Menschen. Dabei werden geringste Dosen des Wirkstoffes, die weit unter der Schwelle für einen pharmakologischen Effekt liegen, an Probanden, also gesunden Freiwilligen, getestet. Bei diesem auch Microdosing genannten Ansatz werden dann die Wirkstoffverteilung, der Wirkstoffabbau sowie einzelne Abbauprodukte mittels Massenspektrometrie analysiert. Für Phase-0-Studien sind nur wenige präklinische Studien erforderlich, sodass auf diesem Wege mehrere Wirkstoffkandidaten schnell getestet werden können. Dadurch sollte sich die Erfolgsrate bei den folgenden klinischen Studien erhöhen.
Phase I