Die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH, synonym: Oleamid-Hydrolase, Anandamid-Amidohydrolase) ist ein Enzym aus dem Fettstoffwechsel und ist am Endocannabinoid-System beteiligt.

Eigenschaften Die Fettsäureamid-Hydrolase ist eine Serin-Hydrolase und ein Transmembranprotein. Sie wurde erstmals 1993 als Anandamid-abbauendes Enzym beschrieben.D. G. Deutsch, S. A. Chin: Enzymatic synthesis and degradation of anandamide, a cannabinoid receptor agonist. In: Biochemical pharmacology. Band 46, Nummer 5, September 1993, S. 791–796, PMID 8373432. Die Fettsäureamid-Hydrolase hydrolysiert verschiedene Fettsäureamide. So wird beispielsweise Anandamid (N-Arachidonylethanolamin) 1 durch die Einwirkung von Wasser und FAAH in Arachidonsäure 2 und Ethanolamin gespalten:B. F. Cravatt, K. Demarest, M. P. Patricelli, M. H. Bracey, D. K. Giang, B. R. Martin, A. H. Lichtman: Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 98, Nummer 16, Juli 2001, S. 9371–9376, doi:10.1073/pnas.161191698, PMID 11470906, .M. G. Cascio, P. Marini: Biosynthesis and Fate of Endocannabinoids. In: Handbook of experimental pharmacology. Band 231, 2015, S. 39–58, , PMID 26408157.

rahmenlos|zentriert|hochkant=3.3|Hydrolyse von Anandamid durch FAAH

Die Hydrolysereaktion erfolgt als katalysierte Gleichgewichtsreaktion.D. Piomelli: More surprises lying ahead. The endocannabinoids keep us guessing. In: Neuropharmacology. Band 76 Pt B, Januar 2014, S. 228–234, doi:10.1016/j.neuropharm.2013.07.026, PMID 23954677, . Auf dieselbe Weise können N-Acylethanolamine wie N-Oleoylethanolamin, N-Palmitoylethanolamin,A. Saghatelian, S. A. Trauger, E. J. Want, E. G. Hawkins, G. Siuzdak, B. F. Cravatt: Assignment of endogenous substrates to enzymes by global metabolite profiling. In: Biochemistry. Band 43, Nummer 45, November 2004, S. 14332–14339, doi:10.1021/bi0480335, PMID 15533037. N-Acyl-TaurineA. Saghatelian, M. K. McKinney, M. Bandell, A. Patapoutian, B. F. Cravatt: A FAAH-regulated class of N-acyl taurines that activates TRP ion channels. In: Biochemistry. Band 45, Nummer 30, August 2006, S. 9007–9015, doi:10.1021/bi0608008, PMID 16866345. oder Ölsäureamid hydrolytisch gespalten werden. Die Hydrolyse von Ölsäureamid 3 führt beispielsweise zur Bildung von Ölsäure 4 und Ammoniak.B. F. Cravatt, O. Prospero-Garcia, G. Siuzdak, N. B. Gilula, S. J. Henriksen, D. L. Boger, R. A. Lerner: Chemical characterization of a family of brain lipids that induce sleep. In: Science. Band 268, Nummer 5216, Juni 1995, S. 1506–1509, PMID 7770779.

rahmenlos|zentriert|hochkant=2.6|Hydrolyse von Ölsäureamid durch FAAH

FAAH hat eine Esterase- und eine Amidase-Enzymaktivität.M. P. Patricelli, B. F. Cravatt: Fatty acid amide hydrolase competitively degrades bioactive amides and esters through a nonconventional catalytic mechanism. In: Biochemistry. Band 38, Nummer 43, Oktober 1999, S. 14125–14130, PMID 10571985. Sie wird verstärkt im Pankreas, im Gehirn, in der Niere, in der Skelettmuskulatur und der Plazenta gebildet. Im Gegensatz zu Ratten und Mäusen verfügt der menschliche Organismus nicht über die Isoform des Enzyms (FAAH2). Bei Stress wird die FAAH in der Amygdala aktiviert, wodurch die Konzentration an Anandamid gesenkt wird.O. Gunduz-Cinar, M. N. Hill, B. S. McEwen, A. Holmes: Amygdala FAAH and anandamide: mediating protection and recovery from stress. In: Trends in pharmacological sciences. Band 34, Nummer 11, November 2013, S. 637–644, doi:10.1016/j.tips.2013.08.008, PMID 24325918, . Daher ist die FAAH unter anderem an der Regulation von Angstzuständen beteiligt. Die Hemmung der FAAH wird als Behandlung für Angstzustände untersucht.C. J. Fowler: The potential of inhibitors of endocannabinoid metabolism as anxiolytic and antidepressive drugs–A practical view. In: European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. Band 25, Nummer 6, Juni 2015, S. 749–762, doi:10.1016/j.euroneuro.2015.02.005, PMID 25791296. Weiterhin wird eine Hemmung der FAAH bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und beim Reizdarmsyndrom (IBS) untersucht.M. Sałaga, M. Sobczak, J. Fichna: Inhibition of fatty acid amide hydrolase (FAAH) as a novel therapeutic strategy in the treatment of pain and inflammatory diseases in the gastrointestinal tract. In: European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. Band 52, Februar 2014, S. 173–179, doi:10.1016/j.ejps.2013.11.012, PMID 24275607. Die Hemmung der FAAH wird auch zur Behandlung von Tumorerkrankungen untersucht.M. Nikan, S. M. Nabavi, A. Manayi: Ligands for cannabinoid receptors, promising anticancer agents. In: Life sciences. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2016, doi:10.1016/j.lfs.2015.12.053, PMID 26764235.

Inhibitoren Es wurden verschiedene Inhibitoren für die Fettsäureamid-Hydrolase entwickelt,J. L. Blankman, B. F. Cravatt: Chemical probes of endocannabinoid metabolism. In: Pharmacological reviews. Band 65, Nummer 2, April 2013, S. 849–871, doi:10.1124/pr.112.006387, PMID 23512546, . z. B. URB597 (KDS-4103), LY-2183240, PF-622 und PF-750, MK-4409, und 4-Nonylphenylboronsäure.

Der Wirkstoff BIA 10-2474 (von Bial-Portela & Ca. SA, Portugal) führte im Januar 2016 in einer klinischen Studie der Phase I zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen, an denen ein Proband verstarb. Diese Arzneimittelwirkung war zuvor bei anderen FAAH-Inhibitoren nicht beobachtet worden. So hat die Firma Pfizer 2012 die Entwicklung des FAAH-Inhibitors PF-04457845 wegen Wirkungslosigkeit in einer Phase-2-Studie abgebrochen.J. P. Huggins, T. S. Smart, S. Langman, L. Taylor, T. Young: An efficient randomised, placebo-controlled clinical trial with the irreversible fatty acid amide hydrolase-1 inhibitor PF-04457845, which modulates endocannabinoids but fails to induce effective analgesia in patients with pain due to osteoarthritis of the knee. Pain 153, Nr. 9, 2012, 1837–1846, PMID 22727500. Zuvor war es aber nicht zu negativen Reaktionen gekommen. Neben dieser publizierten Studie für die Indikation Schmerz, der durch Arthritis des Knies hervorgerufen wird, listet die Informationsseite des National Institutes of Health (NIH) im Januar 2016 drei weitere Studien mit PF-04457845, von denen eine beendet wurde, die beiden anderen aber noch Freiwillige rekrutieren. Indikationen sind das Tourette-Syndrom und die Behandlung von Cannabis-Entzug.clinicaltrials.gov Weiterhin haben Vernalis und Sanofi FAAH-Inhibitoren entwickelt. Vernalis hat mit dem FAAH-Inhibitor V158866 eine Phase-1- sowie eine Phase-2-Studie abgeschlossen. Sanofi hat mit dem FAAH-Inhibitor SSR411298 eine Phase-2-Studie abgeschlossen und eine weitere abgebrochen. Auch Abbott Laboratories, Amgen und Renovis haben nicht-kovalente FAAH-Inhibitoren entwickelt.J.M. Keith: Preclinical Characterization of the FAAH Inhibitor JNJ-42165279. In: ACS Medicinal Chemistry, Vol. 6, Nr. 12. 2015, S. 1204–1208. Als aussichtsreicher selektiver FAAH-Inhibitor wird auch URB597 (KDS-4103) von Kandus Pharmaceuticals diskutiert.

Einzelnachweise

Kategorie:Hydrolase Kategorie:Codiert auf Chromosom 1 (Mensch)