Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1, auch bekannt als Alkoholdehydrogenase (NADP+) oder Aldehydreduktase, ist ein Enzym, das bei Eukaryoten vom Gen AKR1A1 codiert wird. Das Enzym gehört zur Enzymfamilie der Aldo-Keto-Reduktasen, die eine große Anzahl an verwandten monomeren NADPH-abhängigen Oxidoreduktasen beinhalten.
Eigenschaften AKR1A1 katalysiert die NADPH-abhängige Reduktion von verschiedenen aliphatischen und aromatischen Aldehyden zu Alkoholen sowie von Mevaldat zu Mevalonsäure und von Glyceraldehyd zu Glycerol. Mutationen im Gen AKR1A1 treten bei manchen Non-Hodgkin-Lymphomen auf. Besonders stark exprimiert ist das Gen in vielen verschiedenen Organen – prädominant in der Niere, im Cortex, in der Leber, Schilddrüse und im Dünndarm.
Genstruktur AKR1A1 beinhaltet insgesamt 10 Exons. Das Gen befindet sich auf dem kurzen Chromosomenarm (p-Arm) zwischen den Chromosomenbanden 1p33 und 1p32 des Chromosoms 1.
Funktion Das Enzym ist in der Reduktion von biogenen und xenobiotischen Aldehyden involviert und ist nahezu in jedem Gewebe präsent. Alternatives Spleißen dieses Gens resultiert in zwei verschiedene Transkript-Varianten, die dasselbe Protein codieren.
Interaktion mit anderen Proteinen AKR1A1 interagiert insgesamt mit 22 Proteinen:
MRPS35
TRIP13
MIOX ALDH3A1
GCLC
MCEE ALDH3B2
ATP2B1
TERF1 TERF2IP
GUSB
EXOSC4 ATP2B2
ALDH1A3
UBC ALDH3A2
ATP2B4
GK2 ALDH1B1
GK2
KL ALDH7A1
Medizinische Bedeutung Das Enzym ist wichtig für den Metabolismus von γ-Hydroxybutyrat (GHB) in menschlichen Astrozyten. Außerdem ist das Enzym in diabetischen Komplikationen durch Katalyse der Reduktion von Glucose zu Sorbitol impliziert.
Auch ist das Enzym für die Reduktion von 3-Deoxyoson verantwortlich, das ein hauptsächliches Intermediat und potenzielles Vernetzungsmittel für die Maillard-Reaktion darstellt. Bei einer Glykation oder einer Reduzierung der Enzymaktivität kann es zu einem metabolischen Ungleichgewicht unter diabetischen Konditionen führen.
Lungenkrebs mini|Metabolische Aktivierung von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen mithilfe von Aldo-Keto-Reduktasen
Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) sind vor allem als Schadstoffe bekannt, die beim Tabakrauchen in die Lunge gelangen können. Ein Produkt, das sich im Körper anreichert, ist das karzinogene Benzo[a]pyren (B[a]P). Nach Umsetzung von B[a]P in B[a]P-7,8-dihydrodiol wird es durch Aldo-Keto-Reduktasen wie AKR1A1 in B[a]P-7,8-catechol umgewandelt,T. E. Smithgall, R. G. Harvey, T. M. Penning: Regio- and stereospecificity of homogeneous 3 alpha-hydroxysteroid-dihydrodiol dehydrogenase for trans-dihydrodiol metabolites of polycyclic aromatic hydrocarbons. In: The Journal of biological chemistry. Band 261, Nummer 14, Mai 1986, S. 6184–6191, PMID 3457793.T. E. Smithgall, R. G. Harvey, T. M. Penning: Spectroscopic identification of ortho-quinones as the products of polycyclic aromatic trans-dihydrodiol oxidation catalyzed by dihydrodiol dehydrogenase. A potential route of proximate carcinogen metabolism. In: The Journal of biological chemistry. Band 263, Nummer 4, Februar 1988, S. 1814–1820, PMID 3276678. wodurch reaktive Sauerstoffspezies wie das Hyperoxid-Anion (O2·−) und DNA-Addukte wie 8-Hydroxydesoxyguanosin, die aus B[a]P-7,8-dion hervorgehen, entstehen und die DNA schädigen können.Trevor M. Penning, S. Tsuyoshi Ohnishi, Tomoki Ohnishi, Ronald G. Harvey: Generation of Reactive Oxygen Species during the Enzymatic Oxidation of Polycyclic Aromatic Hydrocarbon trans-Dihydrodiols Catalyzed by Dihydrodiol Dehydrogenase. In: Chemical Research in Toxicology. 9, 1996, S. 84, doi:10.1021/tx950055s. Vor allem erfolgt die Schädigung durch eine G→T-Transversion im für das Protein p53 codierende Tumorsuppressorgen. Eine Mutation oder Deletion eines für einen Tumorsuppressor codierenden Gens erhöht die Wahrscheinlichkeit einer malignen Tumorbildung wie Lungenkrebs.
Tiermodell Eine Untersuchung hat bewiesen, dass die Mitochondrien der Rattenleber und renalen Cortex das Enzym Alkoholdehydrogenase (NADP+) beinhalten, um die Oxidation von NADPH durch Aldehyde, p-Nitrobenzaldehyd, Methylglyoxal und Glycerinaldehyd zu katalysieren.
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Einzelnachweise
Kategorie:Oxidoreduktase Kategorie:Codiert auf Chromosom 1 (Mensch)