Die akute lymphatische Leukämie (syn. akute lymphoblastische Leukämie, kurz ALL) ist eine akute Leukämie, die von bösartig entarteten Vorläuferzellen der Lymphozyten ausgeht. Dabei kommt es zu einer in der Regel rasch fortschreitenden Knochenmarkinsuffizienz (Verminderung der Knochenmarkfunktion), d. h. einer schwächer werdenden gesunden Blutbildung mit Mangel an Erythrozyten (roten Blutzellen) und Thrombozyten (Blutplättchen). Damit einher geht eine zunehmende allgemeine Schwäche und Blutungsneigung. Die Zahl der Leukozyten (weißen Blutzellen) im Blut kann initial erhöht, normal oder sogar reduziert sein. Aufgrund des relativen Mangels an gesunden funktionsfähigen Leukozyten liegt auch ein Immundefekt mit oft schwer und u. U. lebensbedrohlich verlaufenden Infektionen vor. Die Behandlung erfolgt mittels Chemotherapie und z. T. auch Strahlentherapie. Führte die ALL noch vor 30–40 Jahren bei der ganz überwiegenden Zahl der Patienten innerhalb von wenigen Wochen zum Tode, so ist sie heute bei über 50 % der Erwachsenen und bei ca. 80 % aller Kinder mit intensiver Chemotherapie heilbar. Die individuellen Heilungsaussichten hängen stark von bestimmten Risikofaktoren ab.

mini|hochkant=1.5|Blutausstrich eines Patienten mit ALL mit Blasten (Leukämiezellen), Pappenheim-Färbung

Häufigkeit mini|Altersspezifische Inzidenz der ALLSurveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute (NCI) Die ALL ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 1,5 Neuerkrankungen/100.000 im Jahr bezogen auf alle Altersgruppen. Es besteht ein Übergewicht von männlichen Erkrankten (1,4 zu 1). Für Deutschland schätzt man etwa 500 Neuerkrankungen bei Erwachsenen und ca. 500 Neuerkrankungen bei Kindern pro Jahr. Genaue Zahlen existieren für Erwachsene wegen des Fehlens eines zentralen Krebsregisters nicht, die Zahlen für Kinder unter 15 Jahren beruhen auf den Daten des Deutschen Kinderkrebsregisters, in dem schätzungsweise 90 % aller Fälle erfasst sind.Deutsches Kinderkrebsregister In der Schweiz und in Österreich werden jeweils etwa 40–50 Neuerkrankungen bei Erwachsenen und Kindern pro Jahr angenommen.Die enthält nur Daten aus ausgewählten Kantonen und hat, genau so wie Statistik Austria in Österreich alle Leukämieerkrankungen zusammen erfasst, wovon die ALL natürlich nur einen Bruchteil ausmacht. Für die Vereinigten Staaten werden die Neuerkrankungen im Jahr 2007 auf ungefähr 5200 Fälle geschätzt. Das lebenslange Risiko (lifetime risk), an akuter lymphatischer Leukämie zu erkranken, liegt damit bei ungefähr 1 zu 838, d. h. etwa eine Person unter 838 wird im Laufe ihres Lebens an ALL erkranken. Die Verteilung über die Altersgruppen zeigt einen Gipfel im Kindesalter (6,5/100.000 bei Kindern unter 4 Jahren) und einen zweiten, geringeren im höheren Alter (1,5/100.000 bei über 80-Jährigen). Bei Erwachsenen macht die ALL weniger als 15 % aller akuten Leukämien aus (d. h. mehr als 85 % aller Erkrankung sind akute myeloische Leukämien). Bei Kindern ist dies umgekehrt. Die ALL ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter.

Ursachen und Entstehung

Ursache der Erkrankung sind genetische Veränderungen in einer lymphatischen hämatopoetischen (blutbildenden) Stammzelle, die zur malignen (bösartigen) Transformation dieser Zelle führen. Diese genetischen Veränderungen sind (von seltenen Spezialfällen abgesehen) im Laufe des Lebens erworben und weder geerbt noch vererbbar, da die Keimbahnzellen (Eizellen, Spermien) nicht betroffen sind. Die genaue Kausalkette, die zum Auftreten der Erkrankung führt, ist bisher nicht bekannt. Es gibt Risikofaktoren für das Entstehen von Leukämien (ionisierende Strahlung, chemische Mutagene etc.), aber bei den allermeisten Patienten kann man trotz sorgfältiger Suche keine spezifische Ursache finden. Auch gibt es bisher keinen Beweis für eine mögliche infektiöse Ursache, z. B. durch Viren. Die einzige Ausnahme bildet die adulte T-Zell-Leukämie in Japan, die durch das Retrovirus HTLV-1 verursacht wird, das aber in Europa so gut wie gar nicht vorkommt. Die maligne transformierte Zelle und ihre durch Zellteilung entstandenen Tochterzellen vermehren sich unkontrolliert und ungebremst und verdrängen die normale Blutbildung (Hämatopoese) im Knochenmark. Die ALL ist also eine klonale Erkrankung, d. h. alle ALL-Zellen sind nahezu identische genetische Kopien voneinander. Die malignen Zellen sammeln sich vorwiegend in den lymphatischen Organen (v. a. Lymphknoten, Milz, Thymus), jedoch auch anderen Organen wie z. B. dem Zentralnervensystem (ZNS), an. Es kommt zu einer zunehmenden Störung der Blutbildung (Knochenmarkinsuffizienz) mit Blutarmut (Anämie) und Thrombozytopenie (Fehlen von Thrombozyten) und einer damit verbundenen Blutungsneigung sowie zu einer Immunschwäche. Unbehandelt verläuft die Erkrankung schnell tödlich.

Symptome

Die Symptome bei der ALL ähneln denen der akuten myeloischen Leukämie.

Es treten auf: Störungen der Blutbildung: Blutarmut (Anämie) mit allgemeiner Schwäche, Leistungsknick, Abgeschlagenheit Mangel an Thrombozyten (Blutplättchen), u. U. verbunden mit Blutungsneigung, z. B. Spontanblutungen jeder Art starke Abwehrschwäche durch relativen Mangel an funktionsfähigen weißen Blutzellen (Leukozyten) mit schwer verlaufenden Infektionen häufig Hepatosplenomegalie (Vergrößerung von Leber und Milz) häufig Schwellungen der Lymphknoten (allerdings nicht so ausgeprägt wie bei der chronischen lymphatischen Leukämie) manchmal Knochenschmerzen, die auch Erstsymptom der Erkrankung sein können (insbesondere bei Kindern) in ca. 10 % der Fälle Meningeosis leucaemica (Befall des Zentralnervensystems durch Leukämiezellen) u. U. mit neurologischen Ausfällen Thymusschwellung (sogenannter Mediastinaltumor) häufig bei der T-ALL mit u. U. oberer Einflussstauung

Zum Diagnosezeitpunkt zeigen Kinder mit einer ALL folgende relative Häufigkeiten klinischer Zeichen, Symptome und typischer Laborbefunde. Letztere spiegeln dabei das Ausmaß der Störung der Blutbildung durch die ALL wider, da die normale Blutbildung im Knochenmark durch die ALL verdrängt wird (sogenannte „Verdrängungsmyelopathie“).

Klinische Zeichen und Symptome bei Kindern mit akuter lymphatischer LeukämieJ. F. Margolin, C. P. Steuber, D. G. Poplack: Acute Lymphoblastic Leukemia. In: P. A. Pizzo, D. G. Poplack (Hrsg.): Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4. Auflage. Lippincott Williams & Wilkins. Baltimore 2003, ISBN 0-7817-2658-1.SymptomeAnteil der PatientenFieber (Temperatur >38,5 °C) 61 %Blutungszeichen (z. B. Petechien oder Purpura) 48 %Knochenschmerzen 23 %Lymphknotenschwellungen (Lymphadenopathie) 50 %Alleinige Milzvergrößerung (Splenomegalie) 63 %Milz- und Lebervergrößerung (Hepatosplenomegalie) 68 %

Laboruntersuchungsbefunde bei Kindern mit akuter lymphatischer LeukämieLaboruntersuchungsbefunde Wertebereich Anteil der PatientenLeukozyten; WBC (white blood cells), „Leukos“Normal: 4.000–12.000/µL *<10.000/µL 53 %10.000 bis 49.000/µL 30 %>50.000/µL 17 %Hämoglobin; HGB, HbNormal: 11,0–16,0 g/dL *<7,0 g/dL 43 %7,0 bis 11,0 g/dL 45 %>11,0 g/dL 12 %Thrombozyten; PLT (platelets), „Thrombos“Normal: 150.000–450.000/µL *<20.000/µL 28 %20.000 bis 99.000/µL 47 %>100.000/µL 25 %* Die Normwerte für das Kindesalter stellen einen ungefähren Wertebereich dar. Bei exakter Anwendung von Normbereichen müssen diese nach Altersstufen (Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder, Schulkinder, Jugendliche) differenziert werden. Dies gilt vor allem für die Konzentration des Hämoglobins und die Anzahl der Leukozyten. Zur Veranschaulichung der Zusammenhänge wird hier auf diese Differenzierung verzichtet.

Laboruntersuchungsbefunde bei Erwachsenen mit akuter lymphatischer LeukämieD. Hoelzer, N. Gökbuget: Akute lymphatische Leukämie. In: S. Seeber, J. Schütte (Hrsg.): Therapiekonzepte Onkologie. Springer-Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-28588-5, S. 271.Laboruntersuchungsbefunde Wertebereich Anteil der Patienten Leukozyten; WBC (white blood cells), „Leukos“ Normal: 4.000–11.000/µL *<5.000/µL 27 %5.000 bis 10.000/µL 14 %>10.000/µL 59 % Hämoglobin; HGB, Hb Normal: 11,0–16,0 g/dL (Frauen), 13,0–18,0 (Männer) *<8,0 g/dL 28 %8,0 bis 12,0 g/dL 51 %>12,0 g/dL 21 % Thrombozyten; PLT (platelets), „Thrombos“ Normal: 150.000–450.000/µL *<25.000/µL 30 %25.000 bis 150.000/µL 55 %>150.000/µL 15 %* Die Normwerte für Erwachsene variieren je nach Labor etwas. Bei der Diagnose hatten 92 % der Patienten Blasten im peripheren Blut.

Diagnostik und Klassifikation mini|hochkant=1.5|Knochenmarkausstrich bei ALL: mehr als 90 % der hier sichtbaren Zellen sind lymphatische Blasten (Leukämiezellen). Die Zelldichte ist stark gesteigert. mini|hochkant=1.5|Knochenmarkausstrich bei ALL (Detail) mit Lymphoblasten (Leukämiezellen). Die Blasten weisen meist mehrere Nucleoli auf (Malignitätskriterium). Für die Diagnose ist eine Untersuchung des Knochenmarks essentiell, da es vorkommen kann, dass dann noch keine feststellbare Ausschwemmung von Leukämiezellen aus dem Knochenmark in das Blut vorliegt. Man spricht dann von einer aleukämischen Verlaufsform (vgl. die beiden Tabellen zu Laboruntersuchungsbefunden). Wenn Leukämiezellen im Blut nachweisbar sind, aber die Zahl der Leukozyten insgesamt nicht erhöht ist, spricht man von einem subleukämischen Verlauf. Wenn die Gesamtzahl der Leukozyten durch Leukämiezellen erhöht ist, nennt man dies einen leukämischen Verlauf. Eine normale oder sogar erniedrigte Leukozytenzahl im Blut schließt also eine Leukämie nicht aus, entscheidend ist die Knochenmarkdiagnostik.

Die Diagnose einer ALL kann gestellt werden durch: Nachweis eines Anteils lymphatischer Blasten von mindestens 20 bis 25 % im Knochenmark Zuordnung der Blasten zur lymphatischen Reihe durch Immunphänotypisierung (s. u.) Nachweis charakteristischer genetischer Veränderungen (s. u.)

Zytomorphologie

Durch mikroskopische Untersuchung des Knochenmarks oder des Blutausstrichs bei leukämischem Verlauf kann die Diagnose einer akuten Leukämie gestellt werden. Für die weitere Subklassifikation der ALL spielt die Beurteilung der Zellmorphologie im Gegensatz zur AML nur eine untergeordnete Rolle. In der sogenannten FAB-Klassifikation („French-American-British“) wird zwischen drei verschiedenen Morphologien unterschieden (L1, L2, L3). Von Bedeutung ist das nur für den seltenen L3-Subtyp, der mit der „reifzelligen B-ALL“ assoziiert ist. Die reifzellige B-ALL ist eine Sonderform der ALL und kann als die leukämische Manifestation des Burkitt-Lymphoms betrachtet werden (d. h. ein Burkitt-Lymphom mit >20 % oder >25 % Knochenmarkbefall) und wird wie dieses behandelt. Die Unterscheidung zwischen L1 und L2-Morphologie ist dagegen schwierig und selbst sehr erfahrene Hämatologen oder Hämatopathologen kommen hier zu unterschiedlichen Einschätzungen. Klinisch hat die Unterscheidung von L1 und L2 keine Bedeutung.

Häufigkeit der zytomorphologischen Befunde nach FAB-Klassifikation bei Kindern mit ALL Zytomorphologische FAB-Klasse Charakteristika Anteil der PatientenFAB L1Kleine Zellen vorwiegend mit einheitlicher Größe, gleichförmiges Chromatin, Zellkern nicht sichtbar oder klein, regelmäßig vorfindbare Nucleoli, sehr wenig Zytoplasma, leichte bis mäßige Basophilie, unterschiedliches Ausmaß von Vakuolen im Zytoplasma84 %FAB L2Große Zellen mit unterschiedlicher Größe, ungleichförmiges Chromatin, Zellkern mit unregelmäßigen Spalten und Kerben, einer oder mehrere oftmals große Nucleoli, variable Größe des Zytoplasmas, mäßige bis oft starke Basophilie, unterschiedliches Maß an Vakuolen im Zytoplasma15 %FAB L3Große Zellen mit einheitlicher Größe, gleichförmig fein gesprenkeltes Chromatin, ovaler bis runder Zellkern, hervorstechende Nucleoli (auch mehrere), viel Zytoplasma, sehr starke Basophilie, oft hervorstechende Vakuolen im Zytoplasma1 %

Immunphänotypisierung