Tyloxapol ist ein nichtionogenes, flüssiges Polymer, das primär als Netzmittel in schleimlösenden Präparaten (Mukolytika) und als inhalativer Arzneistoffträger eingesetzt wird. Aufgrund dieser Eigenschaften wird Tyloxapol seit 1956 als Expectorans zur Schleimlösung bei Erkrankungen der Atemwege und der Lunge unter dem Handelsnamen Tacholiquin eingesetzt. Weiterhin findet sich Tyloxapol in einigen Augenarzneimitteln (Ophthalmika).
Chemie Tyloxapol stellt eine polymere Verbindung aus den Synthesebausteinen Octylphenol, Formaldehyd und Ethylenoxid dar. Dabei wird zunächst 4-tert-Octylphenol mit Formaldehyd kondensiert (analog zu Phenolharzen) und anschließend Ethylenoxid angelagert (Ethoxylierung). Das resultierende Makromolekül ist eine nichtionische homöopolare Verbindung, sterilisierbar und neutral gegenüber Säuren, Basen und Salzen. Tyloxapol hat eine Dichte von 1,10 Gramm pro Kubikzentimeter und einen Flammpunkt von > 113 °C.
Stoffeigenschaften Tyloxapol stellt ein nichtionisches, in Wasser leicht lösliches Netzmittel und Tensid dar. Tenside sind oberflächenaktive Substanzen (engl. surface active agent, Surfactant), welche die Grenzflächenspannung von Flüssigkeiten (Synonym: Oberflächenspannung) herabsetzen. Dadurch können sie Oberflächen spreitend benetzen und nichtmischbare Flüssigkeiten ineinanderfließen lassen. Diese Eigenschaften beruhen auf ihrem chemischen Aufbau aus einem hydrophoben (wasserabweisenden) und einem hydrophilen (wasserliebenden) Molekülteil. Im Gegensatz zu anionischen oder kationischen grenzflächenaktiven Substanzen ist Tyloxapol eine nichtionische, homöopolare Verbindung, was für seine medizinische Verwendung (Verträglichkeit auf Schleimhäuten) von besonderer Bedeutung ist.FE Stieve: Netzmittel in der Aerosoltherapie. In: Zeitschr. F. Aerosol-Forschung und -Therapie, Nr. 3/1957.
Verwendung Tyloxapol-Lösungen werden als inhalatives Netzmittel (Surfactant) eingesetzt, um die Verflüssigung und Entfernung von Bronchialsekret zu verbessern. Als grenzflächenaktive Substanz wirkt Tyloxapol dabei rein physikalisch, indem es die Oberflächenspannung von Atemwegsschleim herabsetztWilde: Oberflächenspannungs- und Viskositäts-Messungen an Sputa unter dem Einfluss von Tacholiquin. In: notabene medici, 1978, 8. Jg., Heft 1. und hilft das Sputum zu verflüssigen.Wilde: Aerosoltherapie mit Schleimlösern in der Lungenfachpraxis. In: notabene medici, 1975, 5. Jg., No. 2, S. 26–33.Tainter, Nachod, Bird: Alevaire as a mucolytic agent. In: New Engl. J. Med., 1955, 253, S. 764–767.Csernohorszky et al.: Die Verwendung von Tacholiquin bei der Vorbeugung und Behandlung von postoperativen Lungenkomplikationen. In: Zentralblatt für Chirurgie, 1963, 88, S. 435–438. Diese Verflüssigung von Bronchialschleim (Mukolyse) erleichtert den Schleimauswurf z. B. durch Abhusten, was ein Therapieziel aller mit Verschleimung einhergehenden Atemwegserkrankungen ist. Außerdem dienen Tyloxapol-Lösungen als Träger für inhalative Arzneistoffe (z. B. Antibiotika, Corticoide, Antiallergika) und können helfen, deren Verteilung und Wirkung im Bronchialtrakt zu verbessern.A Khanal et al.: Surfactant Driven Post-Deposition Spreading of Aerosols on Complex Aqueous Subphases. 1: High Deposition Flux Representative of Aerosol Delivery to Large Airways. In: J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2015, 5, S. 382–393. Das derzeit (Stand: Dezember 2015) einzige in Deutschland vertriebene Fertigpräparat mit dem Hauptwirkstoff Tyloxapol ist Tacholiquin (Hersteller: bene-Arzneimittel GmbH, München), das oxyäthylierte tert. p.-Octylphenolformaldehyd-Polymere in wässriger Lösung mit Glycerin- und Natriumbikarbonat-Zusatz enthält und z. B. bei Bronchitis, Bronchiolitis, Nebenhöhlenentzündung, Lungenentzündung, Bronchiektasen, Asthma oder Pseudokrupp, bevorzugt als Inhalation mittels Druckluftvernebler zur Anwendung kommt.Rote Liste, 2015 Tacholiquin war in Deutschland seit 1. September 1956 als mukolytisches Arzneimittel auf dem Markt. Da der Wirkstoff Tyloxapol rein physikalisch wirkt, also keine pharmakologische, metabolische oder immunologische Hauptwirkung aufweist, ist Tacholiquin 1 %-Lösung als Medizinprodukt der Klasse IIa eingestuft.Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte
Klinische Angaben
Anwendungsgebiete Bei Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die durch stark zähflüssigen Auswurf charakterisiert sind, hilft Tyloxapol-Lösung, den zähen Schleim zu verflüssigen und die Sekretbeläge zu lösen, so dass deren Abtransport erleichtert wird.W Kamin: Arzneimittel-, Therapie-Kritik, 2011, Folge 1, Hans Marseille Verlag, München. Dementsprechend liegen die Hauptanwendungsgebiete in der Behandlung akuter und chronischer Reizzustände der Atemwegsschleimhäute, wie sie vorliegen bei Nebenhöhlen-, Rachenschleimhaut- und Luftröhrenentzündung, Bronchitis und Bronchiolitis (Entzündung der großen und kleinen Bronchien), Keuchhusten, Asthma bronchiale (chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, verbunden mit anfallsartiger Luftnot), Pseudo-Krupp (virale Entzündung des Kehlkopfes, verbunden mit Husten und Atemnot). Eine große Zahl publizierter Berichte über Tyloxapol-Anwendungen liegen für eine Reihe weiterer Indikationen vor (siehe Abschnitt Anwendungsbeispiele aus der Praxis). Viele klinische und Laborstudien zu Tyloxapol datieren dabei aus den 1950er bis 1970er Jahren. In früheren Studien wurde Tyloxapol auch als Triton WR 1339 bezeichnet. Alevaire ist ein früherer Markenname für eine Tyloxapol-Lösung mit einer niedrigeren Konzentration (0,125 % Tyloxapol) als Tacholiquin (1 %), aber denselben Hilfsstoffen (Natriumhydrogencarbonat und Glycerin).
Art der Anwendung und Dosierung Tyloxapol-Lösung kann als Inhalat und Instillat (Trachealkanüle – intratracheal, Bronchoskop – intrapulmonal) angewendet werden. Zur Inhalation ist die Vernebelung mittels eines Aerosolgerätes erforderlich. Es eignen sich handelsübliche Inhalationsgeräte, insbesondere Druckluft-, Schwingmembran- oder Ultraschallvernebler. Ungeeignet ist die bloße Verdampfung mit Heißwasser.Tacholiquin®-1%-Gebrauchsanweisung, Bene-Arzneimittel GmbH, München Tyloxapol kann mit Salzlösungen (Sole) oder sterilem bzw. destilliertem Wasser verdünnt inhaliert werden. Zudem kann es als Aerosol-Träger mit inhalativen Medikamenten gemischt werden, wie keimhemmenden Substanzen (z. B. Bacitracin, Tyrothricin, Erythromycin, Nystatin), bronchialerweiternden Mitteln (z. B. Orciprenalin, Salbutamol, Theophyllin), Corticoiden, Anästhetika oder Antiallergika. Wegen der benetzenden Eigenschaften von Tyloxapol kann eine bessere Verteilung und Ablagerung inhalativer Medikamente erreicht, insbesondere bis hinein in die unteren Atemwege und in schlecht belüftete Regionen des Bronchialbaums.AL Marcinkowski et al.: Postdeposition dispersion of aerosol medications using surfactant carriers. In: J Aerosol Med Pulm Drug Deliv., Dezember 2008, 21(4), S. 361–370; doi:10.1089/jamp.2008.0699R Sharma et al.: Surfactant Driven Post-Deposition Spreading of Aerosols on Complex Aqueous Subphases. 2: Low Deposition Flux Representative of Aerosol Delivery to Small Airways. In: J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2015, 5, S. 394–405. In schweren Fällen und bei bedrohlichen Zuständen respiratorischer Insuffizienz kann eine kontinuierliche Dauerinhalation über das Beatmungsgerät in der intensivmedizinischen Betreuung erfolgen.
Zur Instillation durch geschultes Fachpersonal wird Tyloxapol 1:1 mit destilliertem Wasser oder Kochsalzlösung verdünnt und mittels Pipette, Spritze oder Bronchoskop direkt lokal auf die Schleimhaut aufgebracht, z. B. vor Absaugen des Schleims bei Trachealkanülenträgern oder bei der bronchoalveolären Lavage.
Gegenanzeigen (Kontraindikationen) und Anwendungsbeschränkungen Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Präparates, bei Lungenödem sowie bei Flüssigkeitsansammlung in der Lunge sollte Tyloxapol nicht verwendet werden. Besondere Vorsicht ist bei einem Sekretstau durch gestörten Abtransport von Schleim aus den Atemwegen erforderlich, z. B. beim (seltenen) malignen Ziliensyndrom, da hier mobilisierter Schleim Absaugebereitschaft erfordert. Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Daten vor; in diesen Fällen sollten Arzneimittel bzw. Medizinprodukte generell nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden. Es bestehen keine Altersbeschränkungen hinsichtlich der Anwendung von Tyloxapol bei Kindern, nachdem umfangreiche Erfahrungen mit dem Einsatz von Tyloxapol auch bei Kindern aller Altersstufen einschließlich Frühgeborener vorliegen (siehe Abschnitt Anwendungsbeispiele aus der Praxis). Tyloxapol-Lösungen dürfen nicht intravenös verabreicht werden.
Nebenwirkungen und Verträglichkeit Bei Inhalation von Tyloxapol können die ersten tiefen Atemzüge Hustenreiz auslösen, der nach der Benetzung der Schleimhaut wieder verschwindet. Überempfindlichkeit gegen die Lösung tritt sehr selten auf. Bei Allergikern kam es vereinzelt zu Übelkeit. Ansonsten hat sich Tyloxapol auch bei Langzeitanwendung als sehr gut verträglich erwiesen. Eine Übersichtsarbeit zu 15 Jahren klinischer Anwendung von Tyloxapol kommt zu dem Schluss, dass die inhalative Substanz gut verträglich und sicher ist.JB Miller: Detergent aerosol therapy: a 15-year review of laboratory and clinical tolerance. In: Clinical medicine, 1967, 74, S. 37–40. In verschiedenen Untersuchungen wurden Patienten bis zu vier Jahre laufend mit Tyloxapol behandelt, ohne dass spezifische Nebenwirkungen beobachtet wurden.Miller, Conyers, Dinhoffer: A simple, safe bronchographic technique for children. In: J. Pediat., 1950, 36, S. 721 ff. Sowohl Kinder als auch Erwachsene vertrugen bis zu 1.500 ml Tyloxapol pro Tag als kontinuierliche Aerosol-Gabe ohne Reizungen oder Schädigungen der Atemwegsschleimhaut.M. S. Sadove et al.: Postoperative aerosol therapy. In: JAMA, 1954, 156, S. 759 ff.; jamanetwork.com Miller verabreichte Tyloxapol an Frühgeborene, die weniger als 1.000 g wogen, ohne dass er Haut- oder andere Nebenwirkungen in einem Maße feststellen konnte, die seiner Ansicht nach zu einer Kontraindikation von Tyloxapol bei Frühgeborenen hätte führen können.Miller: Wetting agents in antibiotic mists. In: JAMA, 1955; 159, S. 738 ff. Silverman konnte bei 200 Frühgeborenen keinen Nutzen, aber auch keinen Schaden der Vernebelung von Tyloxapol im Inkubator feststellen.Silverman, Andersen: Controlled Trial of Effects of Alevaire Mist on Premature Infants. In: JAMA, 1970, 157, S. 1093–1096.
Tyloxapol wird von der Schleimhaut nicht in klinisch relevantem Ausmaß resorbiert. Wechselwirkungen von Tyloxapol mit Arzneimitteln sind keine bekannt.
Pharmakologie
Physikalische Wirkmechanismen Der Wirkstoff Tyloxapol beeinflusst das respiratorische System durch unterschiedliche Wirkungsmechanismen rein physikalischer Natur: Minderung der Oberflächenspannung Minderung der Zähflüssigkeit (Viskosität) von Sekreten (Sekretolyse) und Schleim (Mukolyse) Lösen von Belägen durch Verringerung der Adhäsion (verbesserte Sekretomotorik) Darus ergibt sich eine indirekte Förderung des Abhustens von Sekreten und Schleim der krankheitsbedingt beeinträchtigten Zilientätigkeit (mukoziliäre Clearance) des Schleimhautkontakts von inhalierten Begleitmedikamenten. Je länger Tyloxapol auf den Schleim einwirkt und je höher seine Konzentration, desto dünnflüssiger wird das Sputum. Diese Verflüssigung von Bronchialschleim (Mukolyse) zusammen mit der Förderung der Sekretomotorik erleichtern den Schleimauswurf z. B. durch Abhusten.
Experimentelle Befunde