mini|hochkant=1.2|Mit der Butyloxycarbonyl-Gruppe (Boc) an der Aminogruppe geschützte α-Aminosäure Glycin. Die Boc-Schutzgruppe ist blau markiert. mini|hochkant=1.2|Typische Synthese unter Verwendung einer Schutzgruppe (blau). Die Schutzgruppe ist weder im Edukt (oben links) noch im Zielmolekül B enthalten. Sie wird nur vorübergehend benötigt, um ein anderes reaktives Zentrum im Molekül während der Umsetzung mit einem Reagenz (grün) zu schützen. Bei Abwesenheit der Schutzgruppe wird das Ausgangsmolekül an beiden reaktiven Zentren angegriffen und das unerwünschte Produkt A erhalten.
Eine Schutzgruppe ( – daher häufig als allgemeine Abkürzung in Formelschemata PG) ist in der Chemie ein Substituent, der während einer komplizierteren, mehrstufigen chemischen Synthese in ein Molekül eingeführt wird, um eine bestimmte funktionelle Gruppe vorübergehend zu schützen und so eine unerwünschte Reaktion an dieser Gruppe zu verhindern. Nach der Durchführung der gewünschten Reaktion an anderer Stelle des Moleküls wird die Schutzgruppe wieder abgespalten. Dieser Schritt wird als Entschützung bezeichnet. Für viele funktionelle Gruppen sind mehrere mögliche Schutzgruppen bekannt, die sich in ihrer Stabilität und den Bedingungen für ihre Abspaltung unterscheiden.
Bei der Synthese von speziellen Verbindungsklassen mit sich wiederholenden funktionellen Gruppen – in der Regel sind dies Biomoleküle wie Peptide, Oligosaccharide oder Nukleotide – haben sich Standardsätze an Schutzgruppen etabliert. Schutzgruppen sind heute ein wichtiges Werkzeug in der Synthese von komplexen Verbindungen geworden.
Die Anforderungen an eine Schutzgruppe sind recht hoch. Dazu gehört, dass sie sich mit sehr guter Ausbeute und spezifisch an eine funktionelle Gruppe einführen lassen und ebenso unter milden Bedingungen wieder abzuspalten sein muss. Für beide Schritte sollten die Reaktionsbedingungen standardisierbar sein. Zudem muss die Schutzgruppe unter möglichst vielen Reaktionsbedingungen stabil sein. Nach Möglichkeit sollten die entstehenden Reaktionsprodukte leicht abtrennbar sein, und optimalerweise ist das Schutzgruppen-Reagenz auch noch preiswert. Je breiter der Erfahrungsschatz mit einer Schutzgruppe ist, umso besser ist die Vorhersagbarkeit der Reaktivität der Schutzgruppe.
Geschichte mini|hochkant=0.4|Elias J. Corey mini|hochkant=0.4|Robert B. Woodward
Die Geschichte der Schutzgruppentechnik ist untrennbar verbunden mit der gezielten Verwendung verschiedener Ausgangsverbindungen für die Synthese eines Zielmoleküls. Die frühen Schutzgruppen beruhten in der Regel darauf, dass die Ausgangsverbindung so gewählt wurde, dass eine reaktive funktionelle Gruppe durch einen Rest blockiert und somit unreaktiv war. So wurden z. B. Anisole anstatt Phenole gewählt oder Ester anstelle von freien Hydroxygruppen. Erst mit der ab Anfang des 20. Jahrhunderts aufkommenden gezielten Synthese von immer komplexer werdenden Verbindungen wurde die Schutzgruppentechnik wirklich bedeutsam. Etwa ab 1960 wurde begonnen, in die Chemie der Schutzgruppen erheblichen Forschungsaufwand zu investieren. Während dieser Zeit begannen Chemiker immer komplexere Naturstoffe zu synthetisieren. Hervorzuheben sind vor allem die damaligen Arbeiten der Nobelpreisträger Robert B. Woodward, Elias J. Corey und Albert Eschenmoser, die bei der Synthese von komplexen Naturstoffen Pionierarbeit geleistet haben.Kyriacos C. Nicolaou, Erik J. Sorensen: Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods, 1996, ISBN 3-527-29284-5.Kyriacos C. Nicolaou, Scott A. Snyder: Classics in Total Synthesis II, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2003, ISBN 3-527-30684-6.
Heute gibt es eine Vielzahl von Schutzgruppen, die in Monographien bezüglich ihrer Eigenschaften zusammengefasst sind.Philipp J. Kocieński: Protecting Groups, 1. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994, ISBN 3-13-135601-4.Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene: Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Ed. John Wiley & Sons Inc., Hoboken, New Jersey, ISBN 0-471-69754-0. Dabei gibt es neben etablierten Schutzgruppen sehr viele exotische Schutzgruppen, die nur für eine Synthese oder ein recht spezielles Gebiet entwickelt wurden.
Anforderungen an eine Schutzgruppe Das Einfügen und Entfernen von Schutzgruppen stellen keine produktiven Reaktionen in einer Abfolge von Syntheseschritten dar, ihr Produkt kommt dem angestrebten Endprodukt der Synthese nicht näher. Deswegen werden an Schutzgruppenreaktionen oft hohe Anforderungen bezüglich Preis, Ausbeute und Entwicklungsaufwand für die Reaktion gestellt.
Als Grundanforderungen für eine gute Schutzgruppe haben sich folgende Merkmale herausgebildet:
Das Reagenz muss käuflich und preiswert oder leicht herstellbar sein Die Schutzgruppe muss einfach, spezifisch und in hohen Ausbeuten einführbar sein Sie muss stabil gegenüber einer möglichst großen Anzahl an Reaktionsbedingungen und Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden sein Sie muss spezifisch, hoch selektiv und in hohen Ausbeuten abspaltbar sein. Dabei sollten die Bedingungen standardisierbar sein. Sie darf kein neues Stereozentrum und auch kein diastereotopes Zentrum bilden Sie sollte einfach in NMR-Spektren erkennbar sein und möglichst wenig durch Signalüberlappung stören
Einen sehr wichtigen Aspekt stellt die hohe Selektivität der Abspaltung dar, denn es müssen häufig unterschiedliche funktionelle Gruppen unabhängig voneinander geschützt und entschützt werden. Im Idealfall ist immer nur eine von vielen Schutzgruppen vom Abspaltungsprozess betroffen. Das Verhalten von Schutzgruppen in der Praxis lässt sich, besonders wenn mehrere verschiedene Schutzgruppen in einem Molekül verwendet werden, nicht immer anhand der Literatur korrekt vorhersagen. Daher muss in manchen Fällen trotz großem Erfahrungsschatz sowohl für das Einführen als auch für das Abspalten noch erhebliche Entwicklungsarbeit während einer Synthese geleistet werden.P.J. Kocieński: Protecting Groups, S. 245–250.Dietrich Spitzner, Kai Oesterreich: „Anionically Induced Domino Reactions – Synthesis of a Norpatchoulenol-Type Terpene“, in: European Journal of Organic Chemistry, 2001, 10; S. 1883–1886; .
Orthogonalität von Schutzgruppen hochkant=1|mini|Orthogonal geschütztes L-Tyrosin (Schutzgruppen sind blau markiert, die Aminosäure ist schwarz gezeichnet). (1) Fmoc-geschützte Aminogruppe, (2) als Benzylester geschützte Carboxygruppe und (3) als tert-Butylether geschützte phenolische Hydroxygruppe des Tyrosins. Orthogonalität von Schutzgruppen bedeutet, dass sich bei Verwendung mehrerer Schutzgruppen verschiedenen Typs jede Schutzgruppe einzeln und in einer beliebigen Reihenfolge aufgrund der verschiedenen Abspaltreagenzien abspalten lässt, ohne dass eine der anderen Schutzgruppen angegriffen wird. Im gezeigten Beispiel der geschützten Aminosäure Tyrosin kann der Benzylester hydrogenolytisch, die Fluorenylmethylenoxy-Gruppe (Fmoc) durch Basen (wie z. B. Piperidin) und der phenolische tert-Butylether mit Säuren (z. B. mit Trifluoressigsäure) gespalten werden.
Ein weit verbreitetes Beispiel für diese Anwendung ist die Fmoc-Peptidsynthese, die sowohl in Lösung als auch auf fester Phase eine große Bedeutung erlangt hat.Weng C. Chan, Peter D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. Reprint 2004, Oxford University Press, ISBN 0-19-963724-5. Die Schutzgruppen in der Festphasensynthese müssen bezüglich der Reaktionsbedingungen wie Reaktionszeit, Temperatur und Reagenzien so standardisiert sein, dass sie von einem Automaten durchgeführt werden und dabei Ausbeuten von weit über 99 % erreicht werden können, da sonst die Trennung des resultierenden Gemisches der Reaktionsprodukte praktisch unmöglich ist.Weng C. Chan, Peter D. White: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, S. 10–12.
hochkant=1.5|mini|Prinzip von vektoriellen Molekülen Eine weitere wichtige Anwendung von orthogonalen Schutzgruppen ist die Kohlenhydrat-Chemie. Da Kohlenhydrate über Hydroxygruppen mit sehr ähnlicher Reaktivität verfügen, muss für eine gezielte synthetische Umsetzung der Schutz bzw. das Entschützen von einzelnen Hydroxygruppen möglich sein. Einen ähnlichen Fall stellt die Synthese von Nukleotiden dar. Hier hat man zum einen das Problem (wie bei der Peptidsynthese), dass es sich um vektorielle Moleküle handelt. Zum anderen hat man hier auch das Problem der Kohlenhydratchemie mit dem Zuckerrest der Ribose bei der Synthese von RNA-Molekülen.
Aber auch in der Synthese von komplexen Naturstoffen oder Wirkstoffen mit vielen funktionellen Gruppen ist man auf die Orthogonalität der Schutzgruppen angewiesen.Kyriacos C. Nicolaou, Eric J. Sorensen: Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods, VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, 1996, S. 711–729, ISBN 3-527-29284-5.
Labilität bzw. Abspaltung von Schutzgruppen Bei Schutzgruppen haben sich verschiedene Reaktionsbedingungen etabliert, die dem Orthogonalitäts-Prinzip entsprechen, unter denen Schutzgruppen abgespalten werden. Man kann grob zwischen folgenden Abspaltbedingungen unterscheiden:Michael Schelhaas, Herbert Waldmann: „Schutzgruppenstrategien in der organischen Synthese“, in: Angewandte Chemie, 1996, 103, S. 2195–2200; doi:10.1002/ange.19961081805.
Säurelabile Schutzgruppen Basenlabile Schutzgruppen Fluoridlabile Schutzgruppen Enzymlabile Schutzgruppen Reduktionslabile Schutzgruppen Oxidationslabile Schutzgruppen Schutzgruppen die durch Schwermetallsalze oder deren Komplexe gespalten werden Photolabile Schutzgruppen Zwei-Stufen-Schutzgruppen
Säurelabile Schutzgruppen lassen sich durch die Einwirkung von Säuren abspalten. Die Triebkraft ist hier häufig die Bildung eines verhältnismäßig stabilen Carbokations oder ein säurekatalysiertes Gleichgewicht, das auf der Seite der freien funktionellen Gruppe liegt. Beispiele für säurelabile Schutzgruppen sind die tert-Butylester, -ether und -carbamate, welche stabile Kationen bilden, und die Acetale, bei denen in Anwesenheit von Wasser das säurekatalysierte Gleichgewicht auf der Seite der entsprechenden Aldehyde oder Ketone liegt.
hochkant=2|mini|zentriert|Abspaltung von tert-Butyl-Gruppen hochkant=1.5|mini|Abspaltung der Schutzgruppe: Mechanismus der β-Eliminierung Bei den basenlabilen Schutzgruppen kann man mechanistisch zwischen der basischen Hydrolyse und der baseninduzierten β-Eliminierung unterscheiden. Carbonsäureester (mit Ausnahme der tert-Butylester) werden von Hydroxidionen nukleophil angegriffen und so hydrolytisch gespalten. Carbonsäureamide hingegen werden selten so gespalten, da sie recht harsche Bedingungen benötigen. Eine Ausnahme stellt hier die Phthaloyl-Gruppe dar, da diese mit Hydrazin schon unter recht milden Bedingungen gespalten wird. Bei der β-Eliminierung läuft eine Reaktionskaskade ab: Zunächst wird ein Proton durch die Base abgespalten und ein Carbanion gebildet. Durch eine geeignete Abgangsgruppe wird nun die Schutzgruppe unter Bildung einer Vinylverbindung gespalten. Zum letzteren Fall zählt vor allem die Fmoc-Gruppe.
hochkant=2|mini|zentriert|Spaltung durch nukleophilen Angriff, eines Carbonsäureesters, eines Phthalimides und einer Fmoc-Gruppe durch β-Eliminierung
Fluorid-Ionen bilden mit Silicium eine sehr stabile Bindung. Daher werden die Silicium-Schutzgruppen praktisch ausnahmslos durch Fluorid-Ionen gespalten. Je nach Art des Gegenions bzw. des Abspaltreagenzes können jedoch auch verschiedene Silicium-Schutzgruppen in Abhängigkeit von der sterischen Hinderung des Silicium-Atoms selektiv gespalten werden. Der Vorteil von Fluorid-labilen Schutzgruppen ist, dass keine andere Schutzgruppe unter den Abspaltbedingungen angegriffen wird.
Ester können häufig durch Enzyme wie Lipasen gespalten werden. Da Enzyme bei einem pH-Wert zwischen 5 und 9 und bei moderaten Temperaturen von etwa 30–40 °C arbeiten und zudem, was die Carbonsäure betrifft, noch sehr selektiv sind, ist diese Methode eine zwar selten benutzte, aber sehr attraktive Methode zur Schutzgruppenspaltung.