Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Hämoblastose, also eine maligne (bösartige) Erkrankung des blutbildenden Systems, und zwar der Myelopoese, also des Teils des blutbildenden Systems, der für die Bildung von Granulozyten, Monozyten, Erythrozyten und Megakaryozyten verantwortlich ist. Sie führt zu einer zum Teil massiven Vermehrung unreifer Vorstufen der Myelopoese im Knochenmark und in der Mehrzahl der Fälle auch im Blut (Leukozytose).
Geschichte Der Begriff „Leukämie“ wurde 1845 von Rudolf Virchow geprägt, der damals das Krankheitsbild einer chronischen myeloischen Leukämie beschrieb. Die Entwicklung von Färbeverfahren für Blutausstriche im Jahre 1891 durch Paul Ehrlich führte zu neuen Erkenntnissen über die Morphologie der akuten Leukämien und ermöglichte in der Folge die Abgrenzung der myeloischen von der lymphatischen Leukämie (Naegeli 1900).
Epidemiologie mini|hochkant=1.5|Altersspezifische Inzidenz der AML
Die AML ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa drei Neuerkrankungen/100.000 im Jahr. In Deutschland treten etwa 3600 Neuerkrankungen pro Jahr auf. Sie ist überwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters, das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei 63 Jahren. Die AML macht etwa 80 % aller akuten Leukämien bei Erwachsenen aus. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (Verhältnis 1,4:1). Im Kindesalter haben nur 15 bis 20 % der Patienten mit einer akuten Leukämie eine AML. Allerdings handelt es sich bei der seltenen akuten Leukämie im Neugeborenenalter meist um eine AML.
Ursachen und Entstehung Erworbene AML Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer AML sind eine Exposition gegenüber einer hohen Dosis ionisierender Strahlung (z. B. nach den Atombombenexplosionen in Hiroshima und Nagasaki) und eine langjährige chronische Belastung mit Benzol. Auch nach Anwendung bestimmter Zytostatika, wie Alkylanzien und Etoposid, kann es nach einer Latenzzeit von mehreren Jahren zur Entwicklung einer AML kommen. Auch das Rauchen spielt eine Rolle bei der Entstehung der AML. In vielen Fällen bleibt die Ursache jedoch unklar.
Genetische Faktoren resp. Ursachen Die Mechanismen, die zur Entwicklung einer AML führen, sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Man geht heute davon aus, dass am Anfang der Leukämieentstehung genetische Veränderungen in einer einzelnen hämatopoetischen Vorläuferzelle stehen. Diese Veränderungen führen zu einer klonalen Vermehrung unreifer Zellen, die die Fähigkeit zur Ausreifung verloren haben. Bei zahlreichen bei der AML bekannten chromosomalen Aberrationen (siehe unten: Abschnitt Zytogenetik) sind häufig Gene involviert, die in der normalen Zellregulation eine wichtige Rolle spielen. Durch Translokationen entstehen zum Teil neue FusionsgeneFusionsgen Fusion gene, die an der Leukämieentstehung beteiligt sind, z. B. PML/RARα bei t(15;17), AML1/ETO bei t(8;21).
Eine AML tritt gehäuft bei einigen genetischen Erkrankungen wie z. B. dem Down-Syndrom oder Fanconi-Anämie auf.
Klinik und Verlauf Die leukämischen Zellen breiten sich in Knochenmark und Blut aus und können auch Lymphknoten, Milz sowie weitere Organe, in seltenen Fällen auch das Zentralnervensystem infiltrieren. Unmittelbare Folge ist eine Verdrängung der normalen Blutbildung (Hämatopoese). Es entsteht ein Mangel an Erythrozyten (Anämie), Blutplättchen (Thrombozytopenie) und funktionsfähigen reifen Granulozyten (Lymphopenie).
Die Symptome bei AML sind vorwiegend auf die Knochenmarkinsuffizienz zurückzuführen. Es handelt sich häufig um ein akutes Krankheitsbild. Die entsprechenden Symptome entwickeln sich häufig innerhalb weniger Tage. Zu den Symptomen zählen: B-Symptomatik Fieber Nachtschweiß Gewichtsverlust (mind. 10 % innerhalb der letzten 6 Monate) Symptome einer Blutarmut (Anämie) Allgemeine Schwäche, Krankheitsgefühl, Blässe zunehmende Gerinnungsstörungen in Folge der Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) Petechien, Nasenbluten (Epistaxis), Hämatomen oder Schleimhaut- oder Zahnfleischblutungen Infektneigung durch einen Mangel an funktionsfähigen Immunzellen (Lymphopenie) Infektionen unterschiedlicher Lokalisation wie z. B. Pneumonie („Lungenentzündung“), Tonsillitis („Mandel-Entzündung“) oder unklares Fieber Entzündung der Mundschleimhaut, Mundsoor Symptome einer leukämischen Organinfiltration Meningeosis leucaemica: Die unreifen Blasten lagern sich in den Hirnhäuten ab. Folge können Meningitis-ähnliche Symptome sein. Dieser Verlauf ist bei der AML insgesamt selten und tritt wesentlich häufiger bei der ALL auf. Hautinfiltrationen (sog. Chlorom) Spleno- und Hepatomegalie: Durch die Verdrängung der physiologischen Hämatopoese (Blutbildung) im Knochenmark kann es zur extramedullären Blutbildung, d. h. eine Blutbildung außerhalb des Knochenmarks, kommen. Dies geschieht bevorzugt in der Milz und der Leber. Darüber hinaus kann es zur Organinfiltration durch leukämische Blasten kommen. Organvergrößerungen (und zum Teil Schmerzen) können die Folge sein. Infiltrationen der Haut- und Mundschleimhaut (Gingivahyperplasie), v. a. bei der M4/5-Variante (s. u.) Lymphknotenschwellungen (häufiger bei der ALL) Komplikationen einer AML Leukostase-Syndrom: Durch eine übermäßige Zahl unreifer Leukozyten im Blut kann es zu Mikrozirkulationsstörungen kommen, d. h. die Blutversorgung durch die Kapillaren ist stark eingeschränkt. Betroffene Organe sind vor allem die Lunge und das zentrale Nervensystem. Entsprechende Symptome sind u. a. Atemnot, Sauerstoffunterversorgung (Hypoxie) und Tachypnoe sowie Kopfschmerzen, Schwindel und Bewusstseinsstörungen. Tumorlyse-Syndrom: Durch einen raschen Zerfall von Tumorzellen (z. B. in Folge einer Chemotherapie) kommt es zur Freisetzung intrazellulärer Metabolite, wie Harnsäure, Phosphat und Kalium. Es resultieren eine Hyperurikämie, Hypocalciämie (durch Bindung des Calcium an das überschüssige Phosphat) und Hyperkaliämie. Nierenschäden und Herzrhythmusstörungen können die Folge sein.
Häufig auftretende weitere Befunde sind: In den meisten Fällen Leukozytose, manchmal auch normale oder sogar erniedrigte Leukozytenzahl Eine Leukozytose sollte nicht mit einer Lymphozytose verwechselt werden. Die Lymphozyten gehören zur Gruppe der Leukozyten (weiße Blutkörperchen). Die Lymphozyten werden durch die übermäßige Proliferation (Zellvermehrung) der entarteten myeloischen Zellen in ihrer Bildung verdrängt, sodass trotz einer Leukozytose (Vermehrung weißer Blutkörperchen) eine Lymphopenie (Mangel an Lymphozyten) bestehen kann. Auftreten von Blasten im Differentialblutbild Erhöhung von LDH, BSG und Harnsäure plasmatische Gerinnungsstörungen Während es durch einen Mangel an Thrombozyten bei der AML regelhaft zu Störungen der primären (zellulären) Blutgerinnung kommt, kann es – vorwiegend bei Promyelozyten-Leukämie (M3 der AML, s. u.) – ferner zu einer Störung der plasmatischen Gerinnung kommen
Unbehandelt schreitet die Erkrankung schnell voran und führt nach einigen Wochen zum Tode, meist aufgrund von unbeherrschbaren Infektionen oder Blutungen.
Diagnostik und Klassifikation Die Verdachtsdiagnose einer akuten Leukämie ergibt sich aus den klinischen Symptomen und dem Blutbild einschließlich Differentialblutbild. Die Diagnose wird gesichert durch eine Untersuchung des Knochenmarks (siehe Knochenmarkpunktion). Entscheidend für die Behandlung und Prognose ist die Abgrenzung einer AML von einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL).
Die moderne Diagnostik beruht auf der Kombination morphologischer und zytochemischer Befunde, ergänzt durch die Immunphänotypisierung und Zytogenetik und gegebenenfalls molekulare Diagnostik. In Zukunft wird vermutlich die Analyse von Genexpressionsprofilen mittels der Microarray-Technik zunehmende Bedeutung erlangen.
Die Diagnose einer AML erfordert: den Nachweis eines Anteils unreifer Blasten von mindestens 30 % (FAB-Klassifikation – French-American-British) bzw. 20 % (WHO-Klassifikation) im Knochenmark. die Zuordnung der Blasten zur myeloischen Reihe durch zytochemische Untersuchung und/oder Immunphänotyp. die weitere Zuordnung zu einem AML-Subtyp entsprechend der FAB-Klassifikation oder WHO-Klassifikation.
Morphologie und Zytochemie Grundlage der Diagnostik ist die mikroskopische Untersuchung von Knochenmarkausstrichen. Charakteristische Merkmale wie z. B. der Nachweis von Auerstäbchen ermöglichen die Zuordnung der Blasten zur myeloischen Reihe. Bei Auerstäbchen handelt es sich um feine, stäbchenförmige Granula oder große, ovale bis elliptiforme Einschlüsse (Auer-Körper) im Zytoplasma unreifer Leukämiezellen. Gegebenenfalls mit Hilfe zusätzlicher zytochemischer Untersuchungen (Peroxidase, Esterase, PAS-Reaktion) gelingt in der Mehrzahl der Fälle die Abgrenzung einer AML von einer ALL und die Einordnung entsprechend der FAB-Klassifikation.
mini|Blasten bei AML FAB M1
+ FAB-Klassifikation akuter myeloischer Leukämien FAB-Subtyp Bezeichnung Zytogenetische Aberrationen M0 Akute myeloische Leukämie mit minimaler Differenzierung – M1 Akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung – M2 Akute myeloische Leukämie mit Ausreifung t(8;21) M3 Akute Promyelozyten-Leukämie (APL) t(15;17) M3v Akute Promyelozyten-Leukämie, mikrogranuläre Form t(15;17) M4 Akute myelomonozytäre Leukämie – M4Eo Akute myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilie inv(16) M5a Akute Monoblasten-Leukämie – M5b Akute Monozyten-Leukämie – M6 Akute Erythroleukämie – M7 Akute Megakaryoblasten-Leukämie –
Eine Weiterentwicklung der FAB-Klassifikation stellt die WHO-Klassifikation dar, die häufige chromosomale Aberrationen bei der AML mit einbezieht. Die Promyelozytenleukämie (FAB M3 bzw. M3v) weist klinische, biologische und auch therapeutische Besonderheiten auf und wird in einem eigenen Artikel besprochen.
Immunphänotypisierung Die Immunphänotypisierung hat bei der AML vorwiegend bestätigenden Charakter, kann aber in Zweifelsfällen wichtige zusätzliche Informationen liefern. Mit Hilfe von markierten monoklonalen Antikörpern wird die Expression membranständiger Oberflächenmoleküle auf den Leukämiezellen untersucht. In den meisten Fällen handelt es sich um Differenzierungs-Antigene, die auch im Verlauf der normalen Hämatopoese exprimiert werden und in der sogenannten CD-Nomenklatur zusammengefasst werden. Die für die Charakterisierung einer AML wichtigsten Antigene sind in folgender Tabelle zusammengefasst.
+ Immunphänotypisierung akuter myeloischer Leukämien Antigen Pan-myeloisch CD13, CD33, CD65s Granulozytär, monozytär CD15, CD14, CD64 Vorläufer-Zellen CD34, CD117, CD7
Zytogenetik Bei den meisten Patienten mit AML lassen sich erworbene numerische und strukturelle chromosomale Aberrationen in den Leukämiezellen nachweisen. Einige dieser Aberrationen sind eng mit einem bestimmten morphologischen und klinischen Subtyp verbunden bzw. definieren diesen. In den letzten Jahren ist die diagnostische, prognostische und therapeutische Bedeutung der zytogenetischen Veränderungen bei AML zunehmend klar geworden. Häufige chromosomale Aberrationen sind:
+ Häufige chromosomale Aberrationen bei AML Aberration Besondere Merkmale +8 Häufigste numerische Chromosomenaberration bei AML t(8;21) Häufigste strukturelle Chromosomenaberration bei AML t(15;17) Spezifisch für Promyelozytenleukämie t(9;22) sog. „Philadelphia-Chromosom“ inv(16) M4Eo
Diagnostik und Klassifikation (WHO/ICC 2022) Die aktuelle Klassifikation der akuten myeloischen Leukämie ordnet AML primär nach definierten genetischen Veränderungen ein. Eine AML liegt vor bei ≥ 20 % Blasten im Knochenmark/peripheren Blut oder bei Vorliegen bestimmter genetischer Aberrationen auch darunter.
Zu den genetisch definierten AML-Entitäten zählen u. a.:
t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1, inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11, PML::RARA (APL), t(6;9)(DEK::NUP214), inv(3)/t(3;3) mit GATA2/MECOM-Beteiligung, KMT2A-Rearrangements, AML mit mutiertem NPM1,