Das Hennekam-Syndrom (abgekürzt HS) ist eine sehr seltene angeborene Erkrankung mit den Hauptmerkmalen Lymphödeme, Lymphangiektasie im Darm, geistige Behinderung variabler Ausprägung und Gesichtsauffälligkeiten.

Synonyme sind: Hennekam lymphangiectasia-lymphedema syndrome 1; HKLLS1;

Die Bezeichnung bezieht sich auf den Erstautor der Erstbeschreibung aus dem Jahre 1989 durch R. C. M. Hennekam und Mitarbeiter.R. C. Hennekam, R. A. Geerdink, B. C. Hamel, F. A. Hennekam, P. Kraus, J. A. Rammeloo, A. A. Tillemans: Autosomal recessive intestinal lymphangiectasia and lymphedema, with facial anomalies and mental retardation. In: American journal of medical genetics, Dezember 1989, Band 34, Nr. 4, S. 593–600 (englisch); doi:10.1002/ajmg.1320340429, PMID 2624276.

Verbreitung Die Häufigkeit wird mit unter 1 zu 1.000.000 angegeben, bislang wurde über etwa 100 Patienten berichtet. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.

Ursache und Einteilung Vermutlich liegt eine abnorme Entwicklung der Lymphgefäße vor.

Je nach dem zugrunde liegenden Gendefekt werden drei Formen unterschieden: I: Mutationen im CCBE1-Gen im Chromosom 18 am Genort q21.32 II: Mutationen im FAT4-Gen im Chromosom 4 an q28.1 III: Mutationen des ADAMTS3-Gens im Chromosom 4 an q13.3q13.3

Für HS Typ I und III sind die molekularen Ursachen des Lymphödems relativ gut erforscht. Im Typ I funktioniert das CCBE1-Protein aufgrund des Gendefekts nicht hinreichend. Dieses Protein fungiert als Helferprotein bei der Aktivierung des Wachstumsfaktors VEGF-C, der für die Entwicklung und den Erhalt des Lymphgefäßsystems notwendig ist.M. Jeltsch, S. K. Jha, D. Tvorogov, A. Anisimov, V.-M. Leppänen, T. Holopainen, R. Kivelä, S. Ortega, T. Kärpanen, K. Alitalo: CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via A Disintegrin and Metalloprotease With Thrombospondin Motifs-3–Mediated Vascular Endothelial Growth Factor-C Activation. In: Circulation, Mai 2014, Band 129, Nr. 19, S. 1962–1971 (englisch); doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002779, PMID 24552833. Im Typ III ist das den Wachstumsfaktor VEGF-C aktivierende Enzym ADAMTS3 vom Gendefekt betroffen.P. Brouillard, L. Dupont, R. Helaers, R. Coulie, G. E. Tiller, J. Peeden, A. Colige, M. Vikkula: Loss of ADAMTS3 activity causes Hennekam lymphangiectasia–lymphedema syndrome 3. In: Human Molecular Genetics, November 2017, Band 26, Nr. 21, S. 4095–4104 (englisch); doi:10.1093/hmg/ddx297, PMID 28985353. Welche molekulare Funktion FAT4 hat, ist unbekannt.

Klinische Erscheinungen Klinische Kriterien sind: Bereits bei Geburt oder kurz darauf auftretendes und rasch wachsendes Lymphödem hauptsächlich im Gesicht, den Beinen und im Becken Darmbeteiligung mit Eiweißverlusten, Wachstumsverzögerung, Ödemen und Aszites Gesichtsauffälligkeiten wie flaches Gesicht, breite flache Nasenwurzel, Hypertelorismus, Epikanthus, tief ansetzende Ohren mit engem Gehörgang

Diagnose Die Diagnose ergibt sich aus der Klinik.

Bei Laboruntersuchungen können Hypogammaglobulinämie, Hypoalbuminämie, Lymphopenie und eine vermehrte Ausscheidung von Alpha-1-Antitrypsin auf Beteiligung des Darmes hinweisen.

Differentialdiagnose Differentialdiagnostisch sind das Cholestase-Lymphödem-Syndrom und das Noonan-Syndrom, das Milroy-Krankheit sowie das Van-Maldergem-Syndrom abzugrenzen.

Therapie Zur Behandlung bei intestinaler Beteiligung steht die parenterale Ernährung zur Verfügung. Das Lymphödem kann Operationen notwendig machen. Abgesehen von symptomatischen Behandlungen (u. a. Lymphmassage, Kompressionsstrümpfe) gibt es für Lymphödeme noch keine ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten. Zurzeit wird nur ein Arzneimittel gegen Lymphödeme klinisch getestet (Lymfactin). Diese Studien haben allerdings nicht erbliche Lymphödeme als Zielgruppe, sondern erworbene Lymphödeme, die als Nebenwirkung von Brustkrebsoperationen auftreten. Die klinischen Studien zur Wirksamkeit der Wirkstoffe Ubenimex/Ketoprofen wurden eingestellt, da die Resultate enttäuschend waren. Lymphödem-Symptome bei vom HS Typ III betroffenen Kindern verschwinden größtenteils während fiebriger Erkrankungen (was der bisherigen Auffassung widerspricht, dass Lymphödem-Symptome sich mit erhöhter Temperatur verschlimmern), aber ob sich diese Beobachtung in ein Therapie-Konzept umsetzen lassen wird, ist unklar.

Literatur A. Fattorusso, E. S. Pieri, G. B. Dell’Isola, P. Prontera, E. Mencaroni, G. Stangoni, S. Esposito: Intestinal lymphangiectasia in a 3-month-old girl: A case report of Hennekam syndrome caused by CCBE1 mutation. In: Medicine, Juli 2020, Band 99, Nummer 27, S. e20995 (englisch); doi:10.1097/MD.0000000000020995, PMID 32629717, . Y. G. Lee, S. C. Kim, S. B. Park, M. J. Kim: Hennekam Syndrome: A Case Report. In: Annals of rehabilitation medicine, Februar 2018, Band 42, Nummer 1, S. 184–188; doi:10.5535/arm.2018.42.1.184, PMID 29560340, . P. Frosk, B. Chodirker, L. Simard, W. El-Matary, A. Hanlon-Dearman, J. Schwartzentruber, J. Majewski,., C. Rockman-Green: A novel CCBE1 mutation leading to a mild form of hennekam syndrome: case report and review of the literature. In: BMC Medical Genetics, 2015, Band 16,S. 28 (englisch); doi:10.1186/s12881-015-0175-0, PMID 25925991. M. Heruth, P. Müller, L. Liebscher, G. Kurze, T. Richter: Exsudative Enteropathie bei angeborenem Lymphangiektasie-Lymphödem-Syndrom. In: Klinische Pädiatrie, Januar–Februar 2006, Band 218, Nr. 1, S. 27–30; doi:10.1055/s-2004-832486, PMID 16432772.

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Einzelnachweise

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