mini|hochkant=1.3|alt=|Grundstruktur der Fluorchinolon-Antibiotika: Der blau markierte Rest R ist fast immer ein Piperazinyl-Rest. Das Fluoratom ist rot gezeichnet. Fluorchinolonantibiotika (kurz auch: Fluorchinolone oder Fluorochinolone) sind eine Untergruppe der Chinolon-Antibiotika, mit denen sie strukturell verwandt sind. Wie diese wirken sie als sogenannte „Gyrasehemmer“ über die Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase), einem Enzym, das bei der DNA-Synthese eine Rolle spielt. Gegenüber anderen Gyrasehemmern zeichnen sie sich durch ein breiteres Wirkungsspektrum aus. Da neuere Fluorchinolone nicht nur gegen die Topoisomerase vom Typ II, sondern auch gegen weitere Typen wie die Topoisomerase IV wirksam sind, ist die Bezeichnung Gyrasehemmer mittlerweile international unüblich.Georges Fülgraff, Björn Lemmer, Kay Brune (Hrsg.): Pharmakotherapie: Klinische Pharmakologie. 13. Auflage. Springer, 2006, ISBN 3-540-34180-3, S. 132.
Fluorchinolone werden sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin eingesetzt. Da sie schwere, zum Teil irreversible Schäden am Nervensystem und Bewegungsapparat hervorrufen können, sind sie seit dem 8. April 2019 in Deutschland in der systemischen Anwendung eingeschränkt. Trotz dieser Einschränkung geht der Einsatz von Fluorchinolonen nur langsam zurück.
Chemisch gesehen sind die Fluorchinolone im Grundgerüst am C-6 fluoriert und weisen zusätzlich einen Piperazinsubstituenten auf.
Wirkmechanismus Das den Bakterien eigene Enzym Gyrase bewirkt eine Überspiralisierung der DNA (Supercoiling). Die Fluorchinolone hemmen das Enzym. Die im Chromosom der Bakterien gespeicherte mechanische Energie nimmt dadurch ab und die Chromosomenlänge zu. Als Ergebnis kann die Bakterien-DNA nicht mehr korrekt repliziert werden. Zunächst stoppt das Bakteriumwachstum (bakteriostatische Wirkung), dann sterben die Zellen ab (bakterizide Wirkung). Eine Hemmung der DNA-Replikation kann den bakteriziden Effekt der Fluorchinolone jedoch nicht hinreichend erklären, weshalb weitere Wirkmechanismen angenommen werden. Neuere Vertreter der Fluorchinolone sind auch gegen bakterielle Topoisomerase-Enzyme wirksam, die ebenfalls die Topologie der DNA-Moleküle steuern.
Fluorchinolone haben ein sehr breites Wirkungsspektrum gegenüber den meisten gramnegativen und grampositiven Bakterien, wobei einige Anaerobier und verschiedene Streptokokken eine Resistenz aufweisen. Als medizinische Indikationen gelten fast alle bakteriellen Infektionen, wobei Harnwegs- und Atemwegsinfektionen im Vordergrund stehen. Bei Harnwegsinfektionen werden sie in Regionen mit Resistenzen gegen andere Antibiotika, insbesondere Cotrimoxazol, empfohlen.
Übersicht über die Arzneistoffe Die Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie hat eine Einteilung der Fluorchinolonantibiotika nach Pharmakokinetik und Wirkspektrum in folgende vier Gruppen vorgeschlagen: Gruppe I: Orale Fluorchinolone mit Indikation Harnwegsinfekt Gruppe II: Systemisch anwendbare Fluorchinolone mit breiter Indikation Gruppe III: Fluorchinolone mit verbesserter Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger Gruppe IV: Fluorchinolone mit verbesserter Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger sowie gegen Anaerobier. Die Stoffe höherer Gruppen sind im Allgemeinen auch neuere Produkte.
Humanmedizinisch verwendete Fluorchinolone Enoxacin (Gruppe II) Norfloxacin (Gruppe I) Ciprofloxacin (Gruppe II) Ofloxacin (Gruppe II) Levofloxacin (Gruppe III) Moxifloxacin (Gruppe IV) Sitafloxacin Nadifloxacin Lomefloxacin Delafloxacin
In Deutschland sind mit Stand 2019 nur noch die folgenden fünf zugelassen: Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin.bfarm.de Schwere und langanhaltende Nebenwirkungen im Bereich Muskeln, Gelenke und Nervensystem, 8. April 2019.
Einen Überblick über Marktrücknahmen humanmedizinischer Fluorchinolone gibt die nachstehende Tabelle. Jahr Freiname Grund für die Rücknahme 1992 Temafloxacin Leber-, Nierentoxizität, HUS, Anaphylaxie, Anämie 1993 Lomefloxacin Phototoxizität, Lebertoxizität, ZNS-UAW 1998 Rosoxacin Marketingentscheidung 1999 Trovafloxacin Leberversagen, Lebertoxizität 1999 Grepafloxacin Kardiotoxizität 2000 Pefloxacin Marketingentscheidung, aber auch: Phototoxizität, Tendinitiden 2001 Clinafloxacin Phototoxizität, Einfluss auf den Zuckerstoffwechsel 2001 Sparfloxacin Phototoxizität, ZNS-UAW 2004 Fleroxacin Phototoxizität, ZNS-UAW 2004 Gatifloxacin Einfluss auf den Zuckerstoffwechsel 2016 Enoxacin Interaktionen
Veterinärmedizinisch verwendete Fluorchinolone Danofloxacin Enrofloxacin Ibafloxacin Marbofloxacin Orbifloxacin Pradofloxacin
Nebenwirkungen Während einer Fluorchinolonbehandlung treten bei 4–10 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Diese sind teilweise klassenspezifisch. Jüngeren Herstellerangaben zufolge liegt die Nebenwirkungsinzidenz bei 25–30 %. Dieser Anstieg wird mit einer Intensivierung klinischer Untersuchungen zur Abschätzung des Nebenwirkungspotentials der neueren Fluorchinolone erklärt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Störungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit und Diarrhöe sowie zentralnervöse Störungen. Seltener sind psychiatrische StörwirkungenArzneiverordnung in der Praxis, 2008, 35(1), S. 14–17; akdae.de (PDF; 442 kB). mit Suizidalität, Blutzuckerdekompensation bei Diabetikern und Sehnenentzündungen und -rupturen, wie etwa einer Achillessehnenruptur.
Schon seit Mitte der 1990er Jahre ist bekannt, dass Fluorochinolone Sehnenschäden verursachen können. Entzündungen und Rupturen der Sehnen können bei allen Gyrasehemmern auftreten, auch nach kurzfristiger Einnahme, und noch mehrere Monate nach der Therapie.R. M. Harrell: Fluoroquinolone-Induced Tendinopathy: What Do We Know? In: South Med. J., Band 92, Nr. 6, Juni 1999, S. 622–625.R. Stahlmann, H. Lode: In: Chemotherapie Journal, 1998, 7(3), S. 107–116. Insbesondere bei Levofloxacin und Ofloxacin ist das Risiko eines Sehnenschadens erhöht. Ältere Personen und Patienten, die Corticosteroide einnehmen, sind stärker gefährdet. Erklärt wird dies mit einer vermehrten Expression von Matrix-Metalloproteinasen, die die Festigkeit der Sehnen vermindern.H. Vyas, G. Krishnaswamy: Images in clinical medicine. Quinolone-associated rupture of the Achilles’ tendon. In: The New England Journal of Medicine, Band 357, Nummer 20, November 2007, S. 2067, doi:10.1056/NEJMicm061227. PMID 18003963. Fluorchinolone können durch Eisen-Chelation der α-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenase den Cofaktor Eisen entziehen. Das stört vermutlich die Kollagenreifung. Die Autoren schlagen das als eine Ursache für die Fluorchinolon-induzierten Nierenschäden und Tendopathien (Sehnenschädigungen) vor.S. Badal, Y. F. Her, L. J. Maher: Non-antibiotic effects of fluoroquinolones in mammalian cells. In: The Journal of biological chemistry (Elektronische Veröffentlichung vor dem Druck) Juli 2015; doi:10.1074/jbc.M115.671222. PMID 26205818. Zudem gibt es Hinweise auf direkte zytotoxische und antiproliferative (wachstumshemmende) Effekte sowie Schädigungen der mitochondrialen DNA. Histologisch sind im Zusammenhang mit Fluorchinolon-bedingten Sehnen- und Nierenschäden Nekrosen dokumentiert. Die Häufigkeit für Sehnenschädigungen wird in einem Dokument der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft mit 1:227 für Ciprofloxacin und 1:104 für Ofloxacin/Levofloxacin angegeben.
Da alle Fluorchinolone ein phototoxisches Potential aufweisen, sollte eine Exposition von Sonnen- oder UV-Licht unterbleiben. Ein vermutetes erhöhte Risiko für eine NetzhautablösungFarzin Forooghian: Oral Fluoroquinolones and the Risk of Retinal Detachment. In: JAMA. 307, 2012, S. 1414, doi:10.1001/jama.2012.383. konnte in einer großen dänischen Studie nicht verifiziert werden.Björn Pasternak, Henrik Svanström, Mads Melbye, Anders Hviid: Association Between Oral Fluoroquinolone Use and Retinal Detachment. In: JAMA, 310, 2013, S. 2184, doi:10.1001/jama.2013.280500. Zwei nachfolgend veröffentlichte große Studien aus Taiwan und Frankreich konnten jedoch ein erhöhtes Risiko für rhegmatogene und exsudative Netzhautablösungen unter Einnahme von Fluorchinolonen statistisch belegen.
Die Einnahme von Fluorchinolonen kann zur Entwicklung einer peripheren Neuropathie führen, die sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Einnahme bereits wenige Tage nach Therapiebeginn auftreten und dann ein Jahr oder länger anhalten kann.FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection. FDA Drug Safety Communication, 15. August 2013; fda.gov Problematisch ist hierbei, dass diese Nebenwirkung von den Ärzten oft nicht ernst genug genommen wird und der Wechsel zu einem anderen Antibiotikum deshalb verspätet erfolgt. Insbesondere in Kombination mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum können eine Reihe an zentralnervösen Nebenwirkungen bis hin zu Krampfanfällen entstehen; als Ursache wird der ausgeprägte selektive kompetitive Antagonismus des GABA-A-Rezeptors vermutet.
Retrospektive klinische Studien assoziieren die Einnahme von Fluorchinolonen mit einer mehr als 2-fachen Risikoerhöhung für Aortenaneurysmen und Aortendissektionen. Ergebnisse einer Metaanalyse zeigen, dass das Risiko für Fluorchinolon-bedingte Aortenschäden mindestens um den Faktor 2 erhöht ist, wobei in der Risikogruppe der über 65-Jährigen auf 618 Fluorchinolon-Verordnungen ein Aortenschaden entfällt. Experimentelle Daten legen nahe, dass Fluorchinolon-induzierte Aortendissektionen auf einer Nekroptose (in vivo) oder Apoptose aortischer glatter Muskelzellen (in vitro) und einer Zerstörung der extrazellulären Matrix der Aortenwand beruhen und bei gleichzeitig bestehender Atherosklerose zu tödlichen Aortenrupturen führen können. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfARM) hat am 26. Oktober 2018 aufgrund der erhöhten Risiken für Aortenaneurysmen und -dissektionen in einem Rote-Hand-Brief die Aufnahme eines entsprechenden Hinweises in die Produktinformationstexte aller systemisch und inhalativ angewendeten Fluorchinolone angeordnet und am 8. April 2019 neue Anwendungsbeschränkungen veröffentlicht. 2020 gab das BfARM einen weiteren Rote-Hand-Brief heraus, in dem es vor dem Risiko einer Herzklappenregurgitation/-insuffizienz bei Anwendung von Fluorchinolonen warnte. Nachdem aktuelle Studiendaten darauf hindeuten, dass Fluorchinolone dennoch weiterhin außerhalb der empfohlenen Anwendungsgebiete verschrieben werden, erinnerte das BfArM im Juni 2023 das medizinische Fachpersonal mit einem Rote-Hand-Brief an diese Anwendungsbeschränkungen.
Fluoroquinolone-Associated Disability (FQAD) Die FDA fasste 2015 erstmals die Nebenwirkungen von Fluorchinolonen zu einer definierten Krankheit unter der Bezeichnung (FQAD) zusammen. Bei Kindern und Jugendlichen sind Chinolone mittlerweile zur Behandlung schwerer Infektionen und bei Patienten mit Mukoviszidose zugelassen. Sie sollten mit Vorsicht eingesetzt werden, da im Tierversuch Hinweise auf toxische Wirkungen auf Gelenkknorpel und Epiphysenfuge bestehen.Martin Whling: Klinische Pharmakologie. Thieme, 2005, S. 528.