mini|Mitosan, der Grundkörper der Mitomycine Die Mitomycine sind eine Gruppe von Aziridin-haltigen Naturstoffen, die von den Actinobakterien Streptomyces caespitosus beziehungsweise Streptomyces lavendulae aus der Gattung Streptomyces gebildet und daraus isoliert werden können. Das gemeinsame Strukturelement der Mitomycine ist das ChromophorHelga Kersten, Walter Kersten: Zur Wirkungsweise von Mitomycin C, II. Einfluß von Mitomycin C, Chloramphenicol und Mg2+ auf den RNA- und DNA-Stoffwechsel in Bakterien. In: Hoppe-Seyler’s Zeitschrift für physiologische Chemie. 334, 1963, S. 141, doi:10.1515/bchm2.1963.334.1.141. Mitosan.Hans-J. Rehm: Einführung in die industrielle Mikrobiologie. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-65072-7, S. 179 ().

Geschichte Die Mitomycine A und B wurden erstmals 1956 von Ryozo Sugawara und Toju HataT. Hata, R. Sugawara: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. II. Description of the strain. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 147–151, PMID 13385187.T. Hata, T. Hoshi u. a.: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. I. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 141–146, PMID 13385186. aus Streptomyces caespitosus isoliert. Aus den beiden Hauptfraktionen konnte 1958 noch das Mitomycin C, das zunächst Mitomycin X genannt wurde, abgetrennt werden.Die Pathophysiologie und der Pathomechanismus: Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde. 1963 ().Maki Umemura: The Japanese Pharmaceutical Industry. Taylor & Francis, 2011, ISBN 978-1-136-82825-6, S. 143 ().

Beschreibung Die pharmakologisch wichtigsten Mitomycine sind Mitomycin A,S. M. Sami, W. A. Remers, W. T. Bradner: Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 32, Nummer 3, März 1989, S. 703–708, PMID 2918519. Mitomycin B,J. H. Beijnen, O. A. van der Houwen u. a.: A systematic study on the chemical stability of mitomycin A and mitomycin B. In: Chemical & pharmaceutical bulletin. Band 34, Nummer 7, Juli 1986, S. 2900–2913, PMID 3769091. Mitomycin CL. Kahmann, U. Beyer u. a.: Mitomycin C in patients with gynecological malignancies. In: Onkologie. Band 33, Nummer 10, 2010, S. 547–557, doi:10.1159/000319742, PMID 20926904.A. Volpe, M. Racioppi u. a.: Mitomycin C for the treatment of bladder cancer. In: Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology. Band 62, Nummer 2, Juni 2010, S. 133–144, PMID 20562793. und Mitomycin D.N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VIII. Mitomycin D hydrate, C15H18N4O5.1.5H2O. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 9), September 1996, S. 2365–2367, PMID 8828157. Von allen Mitomycinen ist Mitomycin C mit Abstand das Wichtigste. Es ist das gegenwärtig einzige zugelassene Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Mitomycine. Es wird häufig nur Mitomycin genannt.

Von den 17 im Jahr 2009 bekannten natürlichen Mitomycinen sind 16 biologisch aktiv, indem sie entweder antibiotische oder zytostatische Eigenschaften aufweisen.Rockford Coscia: Columbia University Chemistry, (PDF-Datei).

Struktur Name Summenformel CAS-Nummer Molare Masse [g/mol] Quellezentriert|200x200pxMitomycin AC16H19N3O64055-39-4349,343zentriert|200x200pxMitomycin BC16H19N3O64055-40-7349,343zentriert|200x200pxMitomycin CC15H18N4O550-07-7334,331zentriert|200x200pxMitomycin DC15H18N4O510169-34-3 334,331N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VIII. Mitomycin D hydrate, C15H18N4O5.1.5H2O. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 9), September 1996, S. 2365–2367, PMID 8828157.zentriert|200x200pxMitomycin EC16H20N4O574707-94-1348,358zentriert|200x200pxMitomycin FC17H21N3O618209-14-8363,369N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mit N-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379.zentriert|200x200pxMitomycin GC15H17N3O3287,31N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VII. Mitomycin G. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 7), Juli 1996, S. 1806–1808, PMID 8756264.zentriert|200x200pxMitomycin HC15H16N2O4288,30N. Hirayama: Structural studies of mitomycins. V. Structure of mitomycin H. In: Acta Crystallographica Section C Crystal Structure Communications. 47, S. 604, doi:10.1107/S0108270190007235.zentriert|200x200pxMitomycin JC17H21N3O674985-82-3363,369zentriert|200x200pxMitomycin KC16H18N2O4 302,329John W. Benbow, Gayle K. Schulte, Samuel J. Danishefsky: The Total Synthesis of (±)-Mitomycin K. In: Angewandte Chemie International Edition in English. 31, 1992, S. 915, doi:10.1002/anie.199209151.Tohru Fukuyama, Lihu Yang: Practical total synthesis of (±)-mitomycin C. In: Journal of the American Chemical Society. 111, 1989, S. 8303, doi:10.1021/ja00203a055.

Biosynthese hochkant=3|zentriert

Die Biosynthese in den beiden Streptomyces-Arten geht über drei Bausteine 3-Amino-5-hydroxybenzoesäure (AHBA), D-Glucosamin und Carbamoylphosphat.H. G. Floss, T. W. Yu, K. Arakawa: The biosynthesis of 3-amino-5-hydroxybenzoic acid (AHBA), the precursor of mC7N units in ansamycin and mitomycin antibiotics: a review. In: The Journal of antibiotics. Band 64, Nummer 1, Januar 2011, S. 35–44, doi:10.1038/ja.2010.139, PMID 21081954.Jeremy May, Dan Caspi, Neil Garg u. a.: Vom 16. August 2004.

hochkant=3|zentriert

AHBA wird enzymatisch über mehrere Stufen aus Phosphoenolbrenztraubensäure (PEP) und Erythrose-4-phosphat (E4P) aufgebaut.

Totalsynthese Die Totalsynthese der Mitomycine ist ausgesprochen anspruchsvoll. Der US-amerikanische Chemiker Samuel Danishefsky sagte dazu:

In Deutsch etwa: „Die Synthese eines Mitomycins ist das chemische Äquivalent zu einem Eiertanz“.

In seiner 1992 veröffentlichten zwölfstufigen Synthese von Mitomycin K kam Danishefsky auf eine Gesamtausbeute von 0,3 %. Bei der Ende der 1970er Jahre durchgeführten ersten Totalsynthese von Mitomycin A und C benötigte Yoshito KishiYoshito Kishi: The Total Synthesis of Mitomycins. In: Journal of Natural Products. 42, 1979, S. 549, doi:10.1021/np50006a001. auf 45 beziehungsweise 46 Stufen und eine Gesamtausbeute lag bei 0,05 %. Pro Stufe betrug die Ausbeute im Durchschnitt allerdings 84 %.

Literatur K. R. Kunz, B. S. Iyengar u. a.: Structure-activity relationships for mitomycin C and mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 34, Nummer 7, Juli 1991, S. 2281–2286, PMID 1906109. N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mitN-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379. D. A. Gubler, R. M. Williams: Synthetic Studies Towards the Mitomycins: Construction of the Tetracyclic Core via a Reductive Aminocyclization Reaction. In: Tetrahedron letters. Band 50, Nummer 29, Juli 2009, S. 4265–4267, doi:10.1016/j.tetlet.2009.05.004, PMID 20161278, .

Weblinks

Einzelnachweise

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