Ein Proteinkinaseinhibitor ist ein Enzyminhibitor, der die Wirkung von einer oder mehreren Proteinkinasen blockiert.
Eigenschaften Proteinkinasen sind Enzyme, die eine Phosphoryl (PO32−)-Gruppe an ein Protein oder ein anderes organisches Molekül hinzufügen. Dieser Prozess wird als Phosphorylierung bezeichnet. Eine Phosphorylierung führt meistens zur Aktivierung des betroffenen Proteins, Phosphorylierungen können bestimmte Proteine jedoch auch inaktivieren. Die Phosphatgruppen werden in der Regel an die Hydroxygruppe der Serin- oder Threonin-Seitenketten der Proteine (durch Ser/Thr-Proteinkinasen) oder an Tyrosinreste (durch Tyrosinkinasen) hinzugefügt. Dualspezifische Proteinkinasen phosphorylieren dagegen sowohl Serin-, Threonin- als auch Tyrosinreste (z. B. MEK im MAP-Kinase-Weg). Inhibitoren für Serin- oder Threoninkinasen sind z. B. H7 (synonym (±)-1-(5-Isochinolinsulfonyl)-2-methylpiperazin dihydrochlorid),C. M. Norris, S. Halpain, T. C. Foster: Alterations in the balance of protein kinase/phosphatase activities parallel reduced synaptic strength during aging. In: Journal of neurophysiology. Band 80, Nummer 3, September 1998, S. 1567–1570, . PMID 9744962. H8, ML9, KN-62 und CKl-7.Grahame Hardie: Protein Phosphorylation : A Practical Approach. 2. Auflage. Oxford University Press, 1999. ISBN 978-0-19-156590-8. S. 37ff. Daher können Proteinkinaseinhibitoren nach der Art der Aminosäuren unterteilt werden, deren Phosphorylierung sie hemmen. Es gibt auch Proteinkinasen, die andere Aminosäuren phosphorylieren, z. B. Histidinkinasen.
Anwendungen
Bei vielen Krebserkrankungen sind Onkogene durch Mutationen konstitutiv, dauerhaft und ohne Regulation, aktiviert. Bei vielen dysregulierten Onkogenen handelt es sich um konstitutiv aktivierte Proteinkinasen, die so das Tumorwachstum beschleunigen. Eine Hemmung dieser Proteinkinasen ist damit ein wichtiges Behandlungsprinzip der Krebstherapie geworden.O. J. D’Cruz, F. M. Uckun: Protein kinase inhibitors against malignant lymphoma. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy. Band 14, Nummer 6, April 2013, S. 707–721, . doi:10.1517/14656566.2013.780031. PMID 23496343. . Wie bei den meisten Krebstherapien können bei Verwendung Resistenzen entstehen.R. Krishnamurty, D. J. Maly: Biochemical mechanisms of resistance to small-molecule protein kinase inhibitors. In: ACS chemical biology. Band 5, Nummer 1, Januar 2010, S. 121–138, . doi:10.1021/cb9002656. PMID 20044834. . Eine Verwendung von Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit wird untersucht.V. Tell, A. Hilgeroth: Recent developments of protein kinase inhibitors as potential AD therapeutics. In: Frontiers in cellular neuroscience. Band 7, 2013, S. 189, . doi:10.3389/fncel.2013.00189. PMID 24312003. . Es wurden verschiedene Proteinkinaseinhibitoren als Arzneimittel entwickelt,P. A. Ott, S. Adams: Small-molecule protein kinase inhibitors and their effects on the immune system: implications for cancer treatment. In: Immunotherapy. Band 3, Nummer 2, Februar 2011, S. 213–227, . doi:10.2217/imt.10.99. PMID 21322760.W. Jeong, J. H. Doroshow, S. Kummar: United States Food and Drug Administration approved oral kinase inhibitors for the treatment of malignancies. In: Current problems in cancer. Band 37, Nummer 3, 2013 May-Jun, S. 110–144, . doi:10.1016/j.currproblcancer.2013.06.001. PMID 23972982. . die je nach Zelltyp und Genom des jeweiligen Tumors verwendet werden.P. A. Jänne, N. Gray, J. Settleman: Factors underlying sensitivity of cancers to small-molecule kinase inhibitors. In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 8, Nummer 9, September 2009, S. 709–723, . doi:10.1038/nrd2871. PMID 19629074.
Einzelnachweise
Kategorie:Enzyminhibitor Kategorie:Onkologie