Dabrafenib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Proteinkinaseinhibitoren, resp. der MAP-Kinase-Inhibitoren, der die Funktion des Proteins BRAF hemmt.T. Huang, M. Karsy, J. Zhuge, M. Zhong, D. Liu: B-Raf and the inhibitors: from bench to bedside. In: Journal of Hematology & Oncology. Band 6, 2013, S. 30, doi:10.1186/1756-8722-6-30. PMID 23617957, . Dabrafenib wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) und des malignen Melanoms angewendet (Handelsname: Tafinlar; Hersteller: Novartis), wenn diese Tumoren eine Mutation im BRAF-Gen aufweisen und nicht mehr mittels Operation vollständig entfernt werden können. gesundheitsinformation.de; abgerufen am 6. August 2018. Ein weiteres zugelassenes Anwendungsgebiet ist die Behandlung bestimmter Formen des niedrig- und hochgradigen Glioms mit BRAF-Mutation (Handelsname: Finlee; Hersteller: Novartis). Eintrag EU/1/23/1767 im Unionsregister.
Eigenschaften BRAF ist ein Vertreter der RAF-Familie, die zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen gehört.M. M. Machnicki, T. Stoklosa: BRAF – A new player in hematological neoplasms. In: Blood cells, molecules & diseases. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2014, doi:10.1016/j.bcmd.2014.01.001. PMID 24495477. RAF-Proteine spielen eine entscheidende Rolle im MAP-Kinase-Weg, z. B. bei der Regulation der Embryogenese, der Zelldifferenzierung, des Zellwachstums und des programmierten Zelltodes. Da BRAF über den MAP-Kinase-Weg Transkriptionsfaktoren für Zellwachstum und Proliferation reguliert, agiert es häufig auch als Onkogen.S. McGettigan: Dabrafenib: A New Therapy for Use in BRAF-Mutated Metastatic Melanoma. In: Journal of the advanced practitioner in oncology, Band 5, Nummer 3, Mai 2014, S. 211–215. PMID 25089220, (Review). Gerade im malignen Melanom finden sich in circa 50 bis 60 % der Patienten BRAF-Mutationen, meist an der Aminosäureposition 600, welche die Phosphorylierung der BRAF-Kinasedomäne simulieren und so den MAP-Kinase-Weg konstitutiv aktiveren.J. J. Luke, P. A. Ott: New developments in the treatment of metastatic melanoma – role of dabrafenib-trametinib combination therapy. In: Drug, healthcare and patient safety, Band 6, 2014, S. 77–88, doi:10.2147/DHPS.S39568. PMID 25018652, (Review). Jedoch auch bei anderen Krebserkrankungen – wie z. B. bei ca. 3 % der nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome – treten aktivierende BRAF-Mutationen auf. Dabrafenib wirkt als Kinaseinhibitor, der die Signalleitung des mutierten BRAF-Proteins hemmt und somit das Wachstum der mutierten Zellen einschränken kann.
Entwicklung und Vermarktung Der Arzneistoff Dabrafenib wurde vom Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline im Jahr 2009 geschützt und wird seit dem Verkauf der Onkologiesparte 2015 an Novartis durch letztere vertrieben. Unter dem Namen Tafinlar wurde Dabrafenib zur oralen Behandlung (Kapseln) von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E-Mutationen von der Food and Drug Administration im Mai 2013 für den US-Markt und von der Europäischen Kommission im August 2013 EU-weit zugelassen., European public assessment report (EPAR), abgerufen am 28. April 2014. Die Kombination von Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor TrametinibA. J. King, M. R. Arnone, M. R. Bleam, K. G. Moss, J. Yang, K. E. Fedorowicz, K. N. Smitheman, J. A. Erhardt, A. Hughes-Earle, L. S. Kane-Carson, R. H. Sinnamon, H. Qi, T. R. Rheault, D. E. Uehling, S. G. Laquerre: Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions. In: PLoS ONE. Band 8, Nummer 7, 2013, S. e67583, doi:10.1371/journal.pone.0067583. PMID 23844038, .A. K. Salama, K. B. Kim: Trametinib (GSK1120212) in the treatment of melanoma. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy. Band 14, Nummer 5, April 2013, S. 619–627, doi:10.1517/14656566.2013.770475. PMID 23432625. wurde erstmals in den USA im Januar 2014Silas Inman: Dabrafenib/Trametinib Combination Approved for Advanced Melanoma, OncLive, 9. Januar 2014. und in der EU im September 2015, Pressemitteilung Novartis vom 1. September 2015. zugelassen. Im April 2017 wurde die EU-Zulassung der Kombination von Dabrafenib mit Trametinib um die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit BRAF-V600E-Mutationen erweitert.
Synthese Bei der Synthese von Dabrafenib handelt es sich um eine sechsstufige Reaktion.Tara R. Rheault, John C. Stellwagen, George M. Adjabeng: Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors. In: American Chemical Society Med. Chem. Lett. 4, Nr. 3, 2013, S. 358–362, doi:10.1021/ml4000063. Im ersten Schritt wird 3-Brom-2-fluorbenzoesäure 1 mit Methanol säurekatalysiert verestert. Der 3-Brom-2-methylbenzoesäuremethylester 2 reagiert mit tert-Butylcarbamat 3 in Gegenwart der Komplexverbindung von Palladium mit Dibenzylidenaceton (Pd2(dba)3) und Cs2CO3 im Sinne einer Buchwald-Hartwig-Kupplung zu dem 3-Amino-2-methylbenzoesäuremethylester 4. Die Umsetzung von 4 mit 2,6-Difluorbenzolsulfonylchlorid 5 ergibt das Sulfonamid 6, das mit 2-Chlor-4-methylpyrimidin 7 in Gegenwart von LHMDS zur Zwischenstufe 8 reagiert. Das N-[3-[2-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)acetyl],2-fluorphenyl]-2,6-difluor-benzolsulfonamid 8 cyclisiert mit 2,2-Dimethylpropanthioamid 9 in Gegenwart von NBS zu dem Thiazol 10. Abschließend wird mit Ammoniak in Methanol die Aminogruppe zum Endprodukt 11 eingeführt.
rahmenlos|hochkant=2.5|alt=|Synthese von Dabrafenib
Pharmakologie Wirkmechanismus Dabrafenib führt als Inhibitor der BRaf-Kinase zu einer verminderten Aktivierung der MEK1/2, die unter physiologischen Bedingungen durch die Raf-Kinase phosphoryliert und somit aktiviert wird. Da die MEK1/2 inaktiviert bleibt, ist sie wiederum nicht in der Lage die ERK1/2 (Isoformen von MAP-K) zu phosphorylieren und somit die Kaskade weiter in Gang zu setzen. Dadurch können die Transkriptionsfaktoren nicht mehr durch die MAP-Kinasen phosphoryliert werden und es kommt zum Abbruch der Transkription einer Vielzahl von Zielgenen, was eine hemmende Wirkung auf Zellproliferation, Zellwachstum und Differenzierung ausübt.
Dabrafenib inhibiert einige Subgruppen der BRAF-Kinasen mit in vitro gemessenen IC50-Werten von BRAF V600E (0,65),BRAF V600K (0,5) und BRAF V600D (1,84).
Metabolismus Dabrafenib wird in der Leber über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und Cytochrom P450 2C8 metabolisiert. Es entsteht Hydroxy-dabrafenib als Metabolit, welches dann über CYP3A4 oxidiert wird zu Carboxy-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib wird entweder biliär oder renal eliminiert oder zu Desmethyl-dabrafenib decarboxyliert, welches dann wieder über den Darm rückresorbiert wird. Desmethyl-dabrafenib wird anschließend über CYP3A4 metabolisiert.Patent
Interaktion Die Wirkung von Dabrafenib kann durch CYP3A4-induzierende Arzneistoffe vermindert werden, da Dabrafenib genau über dieses Enzym metabolisiert wird und seine effektive Konzentration dadurch abnimmt. Zu diesen Arzneistoffen gehören z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin. Ein erhöhter Spiegel von Dabrafenib könnte durch Arzneistoffe zu Stande kommen, die eine inhibierende Wirkung auf die CYP3A4/CYP2C8-Verstoffwechslung haben. Beispiele dafür wären: Clarithromycin, Gemfibrozil (CYP2C8-Inhibitor), Ketoconazol.
Nebenwirkungen Zu den Nebenwirkung gehören die Hyperkeratose, Pyrexie, Kopfschmerzen, Schwindel, Arthralgie, Haarausfall, Papillom und Hand-Fuß-Syndrom.Tafinlar-Zusammenfassung
Klinische Studie In einer Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem metastasierten Melanom und nachgewiesener BRAF-V600-Mutation mit Dabrafenib bzw. Dacarbazin, welches bei dieser Erkrankung als Standardtherapie eingesetzt wurde, behandelt. Dabei hat sich herausgestellt, dass bei der Behandlung mit Dabrafenib die Krankheitsprogression um 70 % im Vergleich zu der Standardtherapie mit Dacarbazin verringert wurde. Die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) betrug bei Dabrafenib 5,1 Monate und bei Dacarbazin 2,7 Monate. Die Gesamtansprechrate betrug 50 % unter Dabrafenib und bei Dacarbazin 6 %.A. Hauschild, J. J. Grob, L. V. Demidov, T. Jouary, R. Gutzmer, M. Millward, P. Rutkowski, C. U. Blank, W. H. Miller, E. Kaempgen, S. Martín-Algarra, B. Karaszewska, C. Mauch, V. Chiarion-Sileni, A. M. Martin, S. Swann, P. Haney, B. Mirakhur, M. E. Guckert, V. Goodman, P. B. Chapman: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. In: Lancet. Band 380, Nummer 9839, Juli 2012, S. 358–365, doi:10.1016/S0140-6736(12)60868-X. PMID 22735384.
Frühe Nutzenbewertung in Deutschland In Deutschland müssen neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln.
Für Erwachsene mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom sah das IQWiG Ende 2013 bzw. Anfang 2014 wegen nur geringer positiver Effekte und mangelnder Aussagekraft der Studiendaten zu möglichen negativen Effekten einen Zusatznutzen von Dabrafenib als Monotherapie im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Dacarbazin als nicht belegt an.A13-35 Dabrafenib – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 8. Juli 2019.A14-10 Addendum zum Auftrag A13-35 (Dabrafenib) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 8. Juli 2019. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) schloss sich der Bewertung an. Eine zunächst festgelegte Befristung seines Beschlusses hob er 2016 auf.– Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 3. April 2014 und vom 16. Juni 2016 zum Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Dabrafenib. g-ba.de; abgerufen am 7. Juli 2019.
Für die Kombination mit Trametinib sah das IQWiG in derselben Indikation bei Frauen ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen und für Männer ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.A15-39 Dabrafenib (Melanom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 8. Juli 2019.A16-05 Dabrafenib/Trametinib – Addendum zum Auftrag A15-39 und A15-40. iqwig.de; abgerufen am 8. Juli 2019. Der G-BA verzichtete auf die Differenzierung nach dem Geschlecht und sprach der Kombination insgesamt einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen zu.Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 17.03.2016 zum Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Dabrafenib (neues Anwendungsgebiet: Melanom in Kombination mit Trametinib). g-ba.de; abgerufen am 8. Juli 2019.
In seiner Bewertung der Wirkstoffkombination zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit einem Melanom im Stadium III mit nachgewiesener BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion mit Metastasektomie erkannte das IQWiG einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.A18-59 Dabrafenib (Melanom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 8. Juli 2019. Der G-BA schloss sich dem in seinem Beschluss an.Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 22.03.2019 zum Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Dabrafenib (neues Anwendungsgebiet: Melanom, in Kombination mit Trametinib, BRAF-V600-Mutation, adjuvante Therapie). g-ba.de; abgerufen am 8. Juli 2019.Vgl. auch Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, insbesondere S. 504.