Salinosporamid A (alias Marizomb) ist ein Naturstoff, der aus in Meeressedimenten vorkommenden Bakterien der Art Salinispora tropica und Salinispora arenicola isoliert wurde. Chemisch ist die Verbindung ein hoch funktionalisiertes γ-Lactam-β-lacton. Die Verbindung wirkt als Proteasom-Inhibitor und wird in klinischen Tests auf die Wirksamkeit als Antikrebsmittel untersucht.
Geschichte Salinosporamid A wurde im Jahr 2003 entdeckt.Robert H. Feling, Greg O. Buchanan, Tracy J. Mincer, Christopher A. Kauffman, Paul R. Jensen, William Fenical: Salinosporamide A: A Highly Cytotoxic Proteasome Inhibitor from a Novel Microbial Source, a Marine Bacterium of the New Genus Salinospora. In: Angewandte Chemie International Edition. 42, 2003, S. 355–357, . Die Verbindung gehört zu einer Familie von Verbindungen, die als Salinosporamide bezeichnet werden. In Screeningversuchen zeigte diese Stoffgruppe hohe in-vitro-Zytotoxizität gegen verschiedene Karzinomarten. Es wurde festgestellt, dass das Salinosporamid A das Zellwachstum durch Blockade des Enzyms Proteasom beeinflusst.
Wirkmechanismus Durch Röntgenstrukturanalyse von Proteasom konnte der Wirkmechanismus des Salinosporamids aufgeklärt werden.Ljudmila Borissenko, Michael Groll: 20S Proteasome and Its Inhibitors: Crystallographic Knowledge for Drug Development. In: Chemical Reviews. 107, 2007, S. 687–717, . Eine Schlüsselstellung besitzt dabei das Chloratom, das durch Abspaltung eine interne Cyclisierungsreaktion auslöst.
Herstellung Die erste Totalsynthese gelang der Arbeitsgruppe von E. J. Corey im Jahr 2004.Leleti Rajender Reddy, P. Saravanan, E. J. Corey: A Simple Stereocontrolled Synthesis of Salinosporamide A. In: Journal of the American Chemical Society. 126, 2004, S. 6230–6231, . Ausgehend von (S)-Threonin-methylester erfolgt die Synthese in sechs Stufen. Die Biosynthese durch das Bakterium Salinispora tropica erfolgt vermittels eines SalC genannten Enzyms (einer Ketosynthase).
Einzelnachweise 7S2X Structure of SalC, a gamma-lactam-beta-lactone bicyclase for salinosporamide biosynthesis. Auf: RSCB Protein DataBank (PDB); doi:10.2210/pdb7S2X/pdb. Katherine D. Bauman, Vikram V. Shende, Percival Yang-Ting Chen, Daniela B. B. Trivella, Tobias A. M. Gulder, Sreekumar Vellalath, Daniel Romo, Bradley S. Moore: Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead. In: Nature Chemical Biology, Band 18, 21. März 2022, S. 538–546; doi:10.1038/s41589-022-00993-w, PMID 35314816, (ab 21. September 2022). Siehe insbes. Graphical Abstract. Dazu:
Scientists discover how molecule becomes anticancer weapon. Auf: EurekAlert! vom 21. März 2022. Quelle: University of California, San Diego Scientists Discover How Molecule From Deep-Sea Microbe Becomes Potent Anticancer Weapon. Auf: SciTechDaily vom 21. März 2022. Quelle: University of California, San Diego Synthesis of Bacterium’s Anticancer Warhead Described. Auf: GeneticEngineering & Biotechnology News vom 22. März 2022.
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