Günter Schultz (* 23. Januar 1936 in Frankfurt am Main; † 14. August 2021Manfred Lindinger, Verflochtene Signalwege: Zum Tod des Biochemikers Günter Schultz, In: Frankfurter Allgemeine Zeitung vom 20. August 2021 in BerlinLeopoldina. Struktur und Mitglieder 2022, S. 347.) war ein deutscher Pharmakologe. Er hatte wesentliche Erkenntnisse über die biologische Signalverarbeitung gewonnen. Außerdem hatte er zahlreiche Jüngere zu diesem Forschungsgebiet hingeführt und es so vor allem in Deutschland mitgeprägt.
mini|Ernst J. M. Helmreich, Franz Hofmann und Günter Schultz (von links).
Leben Seine Eltern waren der Arzt Ernst-Gottfried Schultz und dessen Ehefrau Margarete geb. Eichner. Nach dem Besuch des Charlottenburger Gymnasiums und dem Abitur 1955 studierte er an der Freien Universität Berlin Medizin. 1963 erhielt er die Approbation als Arzt und wurde mit einer Dissertation „Untersuchungen über das morphologische und sekretorische Verhalten der Corpusschleimhaut des Magens bei chronischer Hepatitis und Lebercirrhose“ zum Dr. med. promoviert. Er trat in die Arbeitsgruppe von Gerhard Senft (1926–1967) an dem von Hans Herken geleiteten Pharmakologischen Institut der Freien Universität ein. Nach Senfts Tod wechselte er 1968 an das Pharmakologische Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, dessen Leitung im selben Jahr Franz Gross übernahm. In Heidelberg habilitierte er sich 1970 für Pharmakologie mit einer Arbeit „Wirkungen von Hormonen und Pharmaka auf den Stoffwechsel cyclischer Nucleosid-3'-5'-monophosphate in der Rattenniere“. 1970 heiratete er auch die medizinisch-technische Assistentin Karin Munske (1941–2009), Mitarbeiterin in seiner Gruppe und Ko-Autorin einiger Publikationen erst unter ihrem Mädchennamen, dann als Karin Schultz. Von 1971 bis 1973 arbeitete er als Visiting Scientist (Gastwissenschaftler) bei Earl Wilbur Sutherland in der Gruppe von Joel Griffith Hardman (* 1933) an der Physiologischen Abteilung der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee. Sutherland hatte um 1960 das cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP) als einen second messenger bei der Wirkung chemischer Botenstoffe wie des Adrenalins sowie das cAMP-bildende Enzym Adenylylcyclase und das cAMP-spaltende Enzym Phosphodiesterase entdeckt und dafür 1971, im Jahr als Schultz in sein Labor eintrat, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhalten. Von 1973 bis 1983 bekleidete Schultz eine C3-Professur in Heidelberg, verbrachte aber wieder einige Monate an der Vanderbilt University. 1983 wurde er als C4-Professor – ordentlicher Professor – an die Freie Universität Berlin berufen und folgte am 1. Oktober Hans Herken als Direktor des Pharmakologischen Instituts an der Thielallee in Dahlem. 2003 wurde er pensioniert. Die Übergabe des Lehrstuhls an seinen Nachfolger Walter Rosenthal, den Leiter des Berliner Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie, späteren Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie, fiel in die schwierige Zeit der Zusammenlegung der Medizinischen Fakultäten der Freien Universität und der Humboldt-Universität.
Forschung Diuretika, cyclisches AMP und die Phosphodiesterase Senft interessierte sich für Diuretika. Manche, besonders die Thiaziddiuretika sowie das chemisch verwandte, allerdings nicht diuretisch wirkende Diazoxid, erhöhten den Blutzuckerspiegel. Die Berliner Gruppe erwog, dass dabei cAMP eine Rolle spielen könnte, das den Kohlenhydratstoffwechsel regelt. Schultz baute eine Methode zur Messung von cAMP auf. In der Tat hemmten sowohl Diazoxid als auch die Thiaziddiuretika die cAMP-abbauende Phosphodiesterase. Vermutlich ist Phosphodiesterase-Hemmung nicht die Hauptursache für die Blutzuckerwirkung der Thiazide und des Diazoxids. Schultz aber hatte mit diesen Arbeiten zu seinem Thema gefunden, der biologischen Signalverarbeitung.
Cyclisches GMP und die Guanylylcyclase Kurz bevor er Berlin verließ, war ein zweites cyclisches Nucleotid entdeckt worden, das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Ihm wandte sich Schultz in Heidelberg zuerst zu. „In den letzten Jahren wurde die Ausscheidung von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat […] im Urin von Ratten beschrieben […]. Über Bildung und Vorkommen dieses cyclischen Nucleotids in tierischen Geweben ist bisher nichts bekannt.“ Schultz und seine Mitarbeiter, darunter sein erster Doktorand Eycke Böhme (1943–1993), entdeckten „Bildung und Vorkommen“ – und damit die cGMP-bildende Guanylylcyclase, genauer die im Zytosol gelöste Guanylylcyclase – gleichzeitig mit zwei US-amerikanischen Gruppen, darunter Hardman und Sutherland, in vielen Organen. Die Guanylylcyclase ist das Gegenstück zur cAMP-bildenden Adenylylcyclase. Sie existiert in mehreren Isoformen. An deren Reinigung und Charakterisierung bis zur Strukturaufklärung durch Klonierung ihrer Gene hat die Gruppe in Heidelberg und später Berlin weiter mitgewirkt.
Auf der Suche nach der Funktion von cGMP fand Schultz in Nashville, dass im Samenleiter von Ratten Noradrenalin, Acetylcholin und Carbachol, die das Organ zur Kontraktion bringen, den Gehalt an cGMP steigerten. cGMP war aber keineswegs ein second messenger für die Kontraktion – im Gegenteil. Das wurde 1977 klar. Wie Schultz’ Gruppe und die Gruppe von Ferid Murad in den USA fanden, erhöhten auch mehrere Stoffe, die die glatte Muskulatur erschlaffen lassen, insbesondere die Nitrovasodilatatoren, den Gehalt an cGMP. Außerdem bewirkte ein cGMP-Derivat selbst Erschlaffung. cGMP war also ein second messenger nicht für Kontraktion, sondern für Erschlaffung. Ab 1980 wurde mit der Erkennung von Stickstoffmonoxid als dem körpereigenen Aktivator der zytosolischen Guanylylcyclase – anders ausgedrückt mit der Erkennung der zytosolischen Guanylylcyclase als des Rezeptors für körpereigenes Stickstoffmonoxid – die große physiologische Bedeutung des Enzyms klar.
Hemmung der Adenylylcyclase Adrenalin löst seine Wirkungen über zwei Typen von Rezeptoren aus, die α- und β-Adrenozeptoren. Sutherlands Stimulation der Adenylylcyclase geschieht über β-Adrenozeptoren. Was die α-Adrenozeptoren angeht, so hatte man um 1970 beobachtet, dass ihre Aktivierung den cAMP-Gehalt von Organen verminderte. An Membranen von Thrombozyten (Blutplättchen) erforschten Schultz und sein zweiter Heidelberger Doktorand Karl-Heinrich Jakobs (* 1941) den Mechanismus. Er bestand in einer Hemmung der Adenylylcyclase. Es gab also eine gegenläufige biologische Signalverarbeitung über das Enzym, Stimulierung und Hemmung. Über β-Adrenozeptoren und Stimulierung der Adenylylcyclase hemmte Adrenalin die Thrombozytenaggregation, über α-Adrenozeptoren und Hemmung der Adenylylcyclase dagegen förderte es die Thrombozytenaggregation. Die α-Adrenozeptoren unterschieden sich von jenen, die Glattmuskelkontraktion auslösen, und wurden 1979 als α2-Adrenozeptoren identifiziert.
G-Proteine Gs, Gi und darüber hinaus Ebenfalls seit etwa 1970 war bekannt, dass Adrenalin und andere Botenstoffe wie Glukagon die Adenylylcyclase nur in Gegenwart von Guanosintriphosphat (GTP) stimulierten, wobei GTP in Guanosindiphosphat (GDP) und Phosphationen gespalten wurde. GTP trat dazu nicht mit dem Rezeptor oder der Adenylylcyclase in Kontakt, sondern mit einem separaten Proteinkomplex aus drei verschiedenen Untereinheiten α, β und γ, einem heterotrimeren G-Protein (GTP-bindenden Protein). Auch die Hemmung der Adenylylcyclase in Blutplättchen durch Adrenalin erwies sich als GTP-abhängig. Außer über α2-Adrenozeptoren wird die Adenylylcyclase über manche Muscarinrezeptoren, Rezeptoren für den Neurotransmitter Acetylcholin, gehemmt, zum Beispiel im Herzen. Wiederum erforderte die Hemmung die Anwesenheit von GTP. Die Frage der G-Protein-Forschung um 1980 lautete „whether the same, or distinct, G-proteins confer activating and attenuating signals to the adenylate cyclase enzyme“, ob es ein und dasselbe G-Protein ist oder verschiedene G-Proteine sind, die einerseits stimulierende, andererseits hemmende Signale an die Adenylylcyclase weitergeben.
Zwei Heidelberger Experimente von Schultz, Jakobs und einem Post-Doktoranden, Klaus Aktories, entschieden 1983 für verschiedene G-Proteine. Das erste wurde an Lymphomzellen durchgeführt, deren Adenylylcyclase eines Gendefekts wegen auf stimulierende Botenstoffe nicht mehr reagierte. Der Adenylylcyclase-hemmende Botenstoff Somatostatin dagegen verursachte bei diesen Zellen die übliche Hemmung: Es fehlte des Gendefekts wegen das stimulierende G-Protein Gs – „s“ für – „stimulierend“, nicht aber das davon verschiedene inhibierende G-Protein Gi – „i“ für „inhibierend“. Das zweite Experiment wurde an Blutplättchen durchgeführt, deren Adenylylcyclase, wie oben erwähnt, durch Adrenalin über α2-Adrenozeptoren gehemmt wird. Das Prostaglandin Prostaglandin-E1 stimuliert die Blutplättchen-Adenylylcyclase. Ein bakterielles Toxin, das vom Erreger des Keuchhustens stammende Pertussistoxin, verhinderte die Hemmung durch Adrenalin und die begleitende Spaltung von GTP zu GDP und Phosphationen, nicht aber die Stimulierung durch Prostaglandin-E1: Pertussistoxin blockierte Gi, nicht aber das davon verschiedene Gs.
Die G-Proteine wurden weltweit eines der intensivst beforschten biologischen Themen. 1983 kannte man drei, Gs, Gi und das in den Photorezeptorzellen der Netzhaut der Lichtwahrnehmung dienende Transducin. 1984 kam ein weiteres hinzu, das wie Gi durch Pertussistoxin blockiert wurde, Go, in dessen Bezeichnung „o“ für „other“ steht, „ein anderes“ G-Protein. Vor allem durch Klonierung der Gene wurde die Vielfalt immer größer. 2005 waren 17 verschiedene Gene für α-, 5 verschiedene Gene für β- und 12 verschiedene Gene für γ-Untereinheiten bekannt, aus denen durch alternatives Spleißen eine noch größere Zahl von Proteinen resultierte. Die aus ihnen zusammengesetzten Heterotrimere teilt man nach den α-Untereinheiten in vier Klassen ein, Gs, Gi/o, Gq/11 und G12/13. Über fast tausend „G-Protein-gekoppelte Rezeptoren“ können Botenstoffe, auch viele Arzneistoffe, auf die G-Proteine und dadurch weiter auf „Effektoren“, also Enzyme oder Ionenkanäle wirken.Franz Hofmann: Wirkungen von Pharmaka auf den Organismus: allgemeine Pharmakodynamik. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, S. 4–24. 11. Auflage, München, Elsevier GmbH 2013. ISBN 978-3-437-42523-3
Gi, Go und die Modulation von Calciumkanälen Schultz zeigte 1987 und 1988 in Berlin zusammen mit Walter Rosenthal und den Homburger Elektrophysiologen Wolfgang Trautwein und Jürgen Hescheler (* 1959) erstmals eine Beeinflussung spannungsgesteuerter Calciumkanälen durch G-Proteine, zunächst bei Nervenzellen. Ein Opioid hemmte den Eintritt von Calciumionen in die Zellen. Die Hemmung wurde durch Pertussistoxin blockiert. Wurde ein Gemisch von Gi und Go in die Pertussistoxin-behandelten Zellen injiziert, so trat die Hemmung durch das Opioid wieder auf: Die Hemmung wurde durch das injizierte Gi-Go-Gemisch „rekonstituiert“. Die Veröffentlichung erregte sogleich Aufsehen, zumal das verantwortliche G-Protein anscheinend Go war, dem damit erstmals eine Rolle bei der Signalverarbeitung zugeschrieben werden konnte.