mini|William Paton

William Paton, voller Name William Drummond Macdonald Paton, (* 15. Mai 1917 im Londoner Stadtteil Hendon; † 17. Oktober 1993 in Oxford) war ein britischer Pharmakologe.

Leben Er war eines von sechs Kindern des presbyterianischen Geistlichen William Paton und dessen Frau Grace geb. Macdonald. Er besuchte Schulen in St Albans und Brackley sowie die Repton School, eine Privatschule in Repton in Derbyshire. Es folgte ein Studium der Medizin, erst als Mitglied des New College in Oxford, dann am University College London. 1942 erhielt er den Oxforder akademischen Grad eines Bachelor of Medicine, Bachelor of Surgery (MB, BCh) und heiratete Phoebe geb. Rooker. Das Paar blieb kinderlos. Von schwacher Gesundheit – seit einem Keuchhusten litt er immer wieder unter Lungenentzündungen –, konnte er nicht Soldat werden, glaubte sich auch einer klinischen Tätigkeit nicht gewachsen und entschloss sich, am National Institute for Medical Research in Hampstead (London) eine Forscherlaufbahn zu beginnen. Es handelte sich unter Leitung des Physiologen George Lindor Brown (1903–1971) um kriegswichtige Forschung: die Physiologie des Menschen unter Wasser, bei hohen Drücken, bei Dekompression (Druckentlastung) und speziell beim Verlassen von Unterseebooten. Eine Druckkammer, die der Atemphysiologe John Scott Haldane eine Generation zuvor konstruiert hatte, diente zum Experimentieren. Sobald der Krieg zu Ende war, wandte sich das Institut wieder seiner angestammten Physiologie und Pharmakologie in der Tradition von Henry Hallett Dale, Marthe Vogt und Wilhelm Feldberg zu, und Paton fand Geschmack an der Pharmakologie (siehe „Forschung“). 1952 wechselte er als Dozent ans University College Hospital und 1954 an die neu gegründete Pharmakologische Abteilung des Royal College of Surgeons of England am Londoner Platz Lincoln's Inn Fields. Hier entstanden seine bekanntesten Arbeiten, bei denen er sich isolierter, überlebender Organe bediente. „Um seine Pflichten als Abteilungsleiter mit eigenhändigem Experimentieren vereinigen zu können, führte er die Versuche gern in seinem Büro durch, oft mit ziemlich wackeligen Apparaturen. Ein lärmender Thermostat hielt die Organbäder warm und gab Anlass zu Überschwemmungen, wenn alte Gummidichtungen versagten.“Rang und Perry 1996, S. 297–298. 1959 übernahm er den Lehrstuhl für Pharmakologie in Oxford, der unter seinem Vorgänger Joshua Harold Burn der angesehenste im Vereinigten Königreich geworden war. Hier arbeiteten Hermann Blaschko, Edith Bülbring und Edward Miles Vaughan Williams, bekannt durch seine Klassifizierung der Antiarrhythmika. Paton konnte, zusammen mit physikalischen Chemikern, die Physiologie unter hohen Drücken – die hyperbare Medizin – wieder aufgreifen. Den Mitarbeitern des Labors, an zarte isolierte Organe gewöhnt, erschienen die kolossalen Druckkammern mit ihrem Gewirr von Kupferleitungen und Druckmessern „wie eine Rückkehr ins Dampfmaschinenzeitalter.“Rang und Perry 1996, S. 300. 1983, kurz nach seiner Emeritierung, übernahm Paton die kommissarische Leitung der Bibliothek des Wellcome Trust in der Euston Road in London. Als seine Kräfte nachließen, traf sich das Bibliothekskomitee statt in London im Oxforder Haus der Patons. Hier starb er plötzlich an einem Schlaganfall. Seine Frau überlebte ihn. A. David Smith wurde sein Nachfolger im Pharmakologischen Institut.

Forschung Von der wissenschaftlichen Öffentlichkeit kaum bemerkt, schrieb Paton in Hampstead im Auftrag der britischen Admiralität für die Ärzte der Marine das offizielle Handbuch der hyperbaren Medizin. Aber auch seine erste wissenschaftliche Veröffentlichung stammt aus der Forschungsbegleitung der britischen Seekriegführung.W. D. M. Paton und A. Sand: The optimum intrapulmonary pressure in underwater respiration. In: The Journal of Physiology 106, 1947, S. 119–138. Zur Pharmakologie kam er, als man ihn bat, die Toxizität eines neuen Antibiotikums Licheniformin zu testen. Es verursachte mit einer gewissen Verzögerung einen Blutdruckabfall, und zwar durch Freisetzung von Histamin.F. C. Macintosh und W. D. M. Paton: The liberation of histamine by certain organic bases. In: The Journal of Physiology 109, 1949, S. 190–219. Die Beobachtung schien ihm und seinen Kollegen so „interessant und ‚sauber‘“, dass sie sie weiter verfolgten. Licheniformin enthielt eine Guanidin-Gruppe. Es stellte sich heraus, dass „immer, wenn bei einer zweibasischen Substanz die beiden basischen Gruppen durch etwa fünf oder mehr Methylengruppen oder äquivalente Strukturen getrennt waren, die Substanz Histamin freisetzte.“W. D. M. Paton: Hexamethonium. In: British Journal of Clinical Pharmacology 13, 1982, S. 7–14. „Eine saubere Wirkung durch eine spezifische chemische Struktur – das öffnete eine neue Welt. ... Der Fisch war gefangen.“Paton 1986, S. 3. Zugleich hatte Paton zwei seiner Hauptthemen gefunden: die Methonium-Verbindungen und die Freisetzung von Histamin.

Die Methonium-Verbindungen Zu den bekannten Histamin freisetzenden Substanzen gehörte das Muskelrelaxans Tubocurarin. Paton und seine Kollegen, darunter die aus Griechenland stammende Eleanor Zaimis (1915–1982),DMJ: Eleanor Zaimis MD, FRCP. In: British Medical Journal 285, 1982, S. 1280. prüften deshalb ihre Histamin freisetzenden Polymethylen-bis-trimethylammonium-Verbindungen (CH3)3N+–(CH2)n–N(CH3)3+ – sie nannten sie Methonium-Verbindungen – auch auf Muskelrelaxation sowie die pharmakologisch verwandte Blockade der Ganglien des vegetativen Nervensystems. In einer ersten Veröffentlichung berichteten sie 1948, dass die Verbindungen mit 8 oder 10 Methylengruppen zwischen den quartären Köpfen des Moleküls (n=8 oder n=10; die letztere Substanz erhielt den Namen Decamethonium) in der Tat die Skelettmuskeln lähmten. Kurz darauf stellten sie das Decamethonium und dazu die Substanz mit 6 Methylengruppen (n=6; sie erhielt den Namen Hexamethonium) genauer vor. Hexamethonium war kein Muskelrelaxans, aber ein starker Ganglienblocker. Könnte Decamethonium ein Ersatz für Tubocurarin in der Anästhesiologie werden, so Hexamethonium ein Antihypertensivum. Im Jahr darauf gaben sie die ersten klinischen Versuche und die Details der Tierexperimente bekannt:W. D. M. Paton und Eleanor Z. Zaimis: The pharmacological actions of polymethylene bistrimethylammonium salts. In: British Journal of Pharmacology 4, 1949, S. 381–400. „Die pharmakologischen Eigenschaften der Reihe hängen von der Länge der Polymethylenkette ab, mit einem scharfen Maximum der Ganglienblockade bei 5 oder 6 und einem scharfen Maximum der Muskelrelaxation bei 10 Methylengruppen.“ Jedoch unterschied sich die Decamethonium-Muskelrelaxation von der Tubocurarin-Muskelrelaxation; zum Beispiel gingen der Lähmung Muskelzuckungen voraus. Eine elektrophysiologische Untersuchung zeigte warum: wie der körpereigene Neurotransmitter Acetylcholin – und anders als Tubocurarin – depolarisierte Decamethonium die motorische Endplatte, nur im Gegensatz zu Acetylcholin lang anhaltend, und verhinderte so das Übergreifen von Nervenerregungen auf die Muskelzellen.B. Deslisle Burns und W. D. M. Paton: Depolarization of the motor end-plate by decamethonium and acetylcholine. In. The Journal of Physiology 115, 1951, S. 41–73. 1952 fassten Paton und Zaimis das Gebiet in einer Übersicht zusammen.W. D. M: Paton and Eleanor Z. Zaimis: The methonium compounds. In: Pharmacological Reviews 4, 1952, S. 219–253. Decamethonium und Hexamethonium sind heute (2013) als Arzneistoffe obsolet. Doch haben Paton und Zaimis eine der berühmtesten Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Pharmakologie etabliert, die Dichotomie von depolarisierenden und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien erkanntK. Starke: Neuromuskulär blockierende Stoffe. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, München, Elsevier GmbH 2009, S. 145–152. ISBN 978-3-437-42522-6 und die Nicotinrezeptoren auf Muskel- von denen auf Nervenzellen unterschieden.K. Starke: Amine: Acetylcholin. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, München, Elsevier GmbH 2009, S. 112–115. ISBN 978-3-437-42522-6

Histamin-Freisetzung Patons Licheniformin-Publikation berichtet zusätzlich über Histamin-Freisetzung durch 63 weitere basische Stoffe, darunter Tubocurarin und Strychnin, von dem das ebenfalls schon bekannt war. Offenbar besaßen viele organische Basen diese Fähigkeit, die bei einer Benutzung als Arzneistoffe zu unerwünschten Wirkungen führen konnte. Kurz darauf fand Paton in einem Phenylethylamin-Kondensationsprodukt, genannt Compound 48/80, einen besonders stark wirkenden Stoff.W. D. M. Paton: Compound 48/80: a potent histamine liberator. In: British Journal of Pharmacology 6, 1951, S. 499–508. Er ist ein Standardwerkzeug der Histaminforschung geworden.W. D. M. Paton: Histamine release by compounds of simple chemical structure. In: Pharmacological Reviews 9, 1957, S. 269–328. Die „basischen Histaminliberatoren“ – auch Morphin und das Mastzell-degranulierende Peptid aus dem Bienengift gehören dazu – setzen Histamin über einen anderen Mechanismus frei als das Immunglobulin E.E. Schlicker und M. Göthert: Pharmakologie des Histamins. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, München, Elsevier GmbH 2009, S. 211–218. ISBN 978-3-437-42522-6

Das Ileum des Meerschweinchens Wenige wissenschaftliche Kurzmitteilungen sind so folgenreich gewesen wie die Zusammenfassung von Patons Vortrag 1954 vor der Britischen Physiologischen Gesellschaft „Die Reaktion des Ileums von Meerschweinchen auf elektrische Reizung durch koaxiale Elektroden“.W. D. M. Paton: The response of the guinea-pig ileum to electrical stimulation by coaxial electrodes. In: The Journal of Physiology 127, 1955, S. 40P–41P. Er habe die Regelung des Dünndarms durch das Nervensystem erforschen wollen und ein Modell gesucht. „Ich erinnere mich noch lebhaft an den ersten Versuch in meinem Büro-mit-Labor im Royal College of Surgeons. Ich befestigte ein Trendelenburg-Präparat des Dünndarms in einem Organbad. Mein einziges Stück Platindraht fädelte ich ins Lumen. Eine Krokodilklemme, die in die Badflüssigkeit eintauchte, diente als äußere Elektrode. Es klappte wie eine Bombe, Kontraktionen selbst bei Stromstößen von nur 50 µsec. ... Das Modell ist ein großes Geschenk für Pharmakologen. ... Ich kenne nichts Brauchbareres.“Paton 1986, S. 13. Die Kurzmitteilung ist bis heute 225-mal zitiert worden. Das Acetylcholin, das bei der Reizung freigesetzt wurde, stammte ausschließlich aus den Nervenzellen des Darmes, nicht aus der glatten Muskulatur.W. D. M. Paton und M. Aboo Zar: The origin of acetylcholine released from guinea-pig intestine and longitudinal muscle strips. In: The Journal of Physiology 194, 1968, S. 13–33.

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