Bei der irreversiblen Elektroporation (engl. irreversible electroporation, IRE oder NTIRE für non-thermal irreversible electroporation) handelt es sich um ein 2006 von der Food and Drug Administration zugelassenes, minimalinvasives, nicht-thermisches Gewebeablationsverfahren.
Erläuterung des Verfahrens Mittels kurz-gepulster, starker elektrischer Felder kommt es zu nanometer-großen Poren in den Phospho-Dilipidschichten, welche die Zellmembran bilden. Zwei Formen der Zellschädigung können dadurch auftreten:
1) Reversible Elektroporation (RE): Bis zu einem gewissen Beschädigungsgrad durch Nano-Poren können Zellen überleben. Man spricht dann von reversibler Elektroporation (RE). Mögliche medizinische Anwendung von RE ist z. B. Applikation von lokal wirkenden zytotoxischen Medikamenten (wie Bleomycin). Siehe Elektrochemotherapie.
2) Irreversible Elektroporation (IRE): Ab einer gewissen Schädigung der Zellmembran durch Nano-Poren sind sowohl gesunde als auch krankhaft veränderte Zellen nicht mehr lebensfähig und sterben durch Apoptose. Zum Vergleich: Alle anderen minimalinvasiven Ablationsverfahren rufen (meist auf thermischen Weg) einen nekrotischen Zelltod hervor.
Besondere Bedeutung wird der IRE in Bezug auf die kurative Behandlung kompliziert lokalisierter Tumoren zugemessen. Obwohl die IRE ein vergleichsweise neues Verfahren ist und randomisierte Multi-Center-Studien, sowie Langzeiterfahrungen fehlen, erlaubt das Verfahren durch seine intrinsische Gewebeselektivität in einigen Bereichen die Behandlung zuvor inoperabler Tumoren, sowie einen besseren Funktionserhalt des jeweiligen Organs, kürzere Heilungszeiten und weniger Schmerzen. Bisher erforschte Einsatzgebiete umfassen die ProstataIrreversible electroporation: implications for prostate ablation B Rubinsky - Technology in cancer research & treatment, 2007 – tcrt.org., NierenAngiography in the isolated perfused kidney: radiological evaluation of vascular protection in tissue ablation by nonthermal irreversible electroporation JJ Wendler, M Pech, S Blaschke, M Porsch… - … interventional radiology, 2012 - Springer und Leber.Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer: Potential improved overall survival RCG Martin II, K McFarland, SE OCN - Annals of Surgical Oncology, 2012 – Springer
Die kurzen, starken elektrischen Felder werden dabei durch lange, präzise platzierte Nadeln und mit vom Computer gesteuerten Potentialdifferenzen zwischen diesen Nadeln erzeugt.
Das Verfahren hat unter dem Namen NanoKnife durch die Firma AngioDynamics seit 2006 eine 510(k)-FDA-Zulassung zur Ablation von Weichgewebe und seit Dezember 2024 für die Ablation von Prostatagewebe.
Physikalische Grundlagen Die mikroskopische Funktionsweise der IRE-Ablation ist nicht abschließend geklärt. Es kommt zu Defekten in der Zellmembran durch Änderung des Transmembran-potentials. Der Erhöhung der Zellmembran-Permeabilität folgt der Verlust der Homeostase und endet mit der Apoptose der Zelle.J. F. Edd, L. Horowitz, R. V. Davalos, L. M. Mir, B. Rubinsky: In vivo results of a new focal tissue ablation technique: irreversible electroporation. In: IEEE transactions on bio-medical engineering. Band 53, Nummer 7, Juli 2006, S. 1409–1415, . . PMID 16830945.
Eine molekulare elektrodynamische Simulation von TarekM. Tarek: Membrane electroporation: a molecular dynamics simulation. In: Biophysical Journal. Band 88, Nummer 6, Juni 2005, S. 4045–4053, . . PMID 15764667. . zeigt bildlich die Porenformation in zwei Schritten:
1) Beim Anlegen des elektrischen Feldes reihen sich Wassermoleküle aneinander und penetrieren das hydrophobische Zentrum der Phosphodilipidmembran.
2) Diese Wasserkanäle nehmen im Durchmesser und an Länge zu und erweitern sich zu Wasser gefüllten Poren, welche sich durch die Lipid-Köpfe stabilisieren.
In einem Artikel von E. W. Lee 2011 wird der Mechanismus näher diskutiert und mittels Aufnahmen vom Rasterelektronenmikroskop die Poren in den Zellwänden gezeigt und quantifiziert.E. W. Lee, D. Wong u. a.: Electron microscopic demonstration and evaluation of irreversible electroporation-induced nanopores on hepatocyte membranes. In: Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. Band 23, Nummer 1, Januar 2012, S. 107–113, . . PMID 22137466.
Eigenschaften 1) Gewebeselektivität – Erhaltung vitaler Strukturen auch im Behandlungsfeld: Durch Ablation der Zellen mittels IRE sterben die Zellen einen apoptotischen Zelltod. Strukturen die hauptsächlich aus Proteinen wie Bindegewebe oder Epithelgewebe oder allgemein perizellulären Matrixproteinen bestehen, werden nicht durch die IRE beeinträchtigt. Dadurch bleiben kritische Strukturen, wie beispielsweise Arterien, Venen, Gallengänge oder die Harnröhre, erhalten.E. Maor, B. Rubinsky: Endovascular nonthermal irreversible electroporation: a finite element analysis. In: Journal of biomechanical engineering. Band 132, Nummer 3, März 2010, S. 031008, . . PMID 20459196. Durch die elektrisch isolierende Myelinschicht um Nerven sind auch Nerven bis zu einem gewissen Grad vor IRE geschützt. Inwieweit durch IRE geschädigte Nerven regenerieren können, ist nicht abschließend erforscht.H. Schoellnast, S. Monette u. a.: The delayed effects of irreversible electroporation ablation on nerves. In: European radiology. Band 23, Nummer 2, Februar 2013, S. 375–380, . . PMID 23011210.
2) Scharfe IRE Ränder – Planbarkeit: Bei der IRE tritt keine oder nur eine sehr schmale Übergangszone zwischen den sich wieder erholenden und den durch Apoptose absterbenden Zellen. Diese Zone ist etwa ein bis zwei Zellreihen breit. Weite Übergangsbereiche, wie sie bei allen thermischen oder strahlenbasierten Methoden auftreten, gibt es nicht. Auch müssen keine Heat-Sink-Effekte berücksichtigt werden (größere Blutgefäße leiten die eingebrachte Wärme schnell ab, so dass keine ausreichende Zellschädigung stattfindet). Dadurch und durch das Multi-Elektroden-Konzept lassen sich in der Regel auch geometrisch komplexe Areale präzise planen.E. W. Lee, S. Thai, S. T. Kee: Irreversible electroporation: a novel image-guided cancer therapy. In: Gut and liver. Band 4 Suppl 1, September 2010, S. S99–S104, . . PMID 21103304. .
3) Keine thermischen Schäden – keine Nekrosen: Durch die im Verhältnis zu den Pulslängen langen Pausen zwischen Pulsen tritt keine Joulesche Erhitzung des Gewebes auf. Durch das Design kommt es zu keinen thermisch bedingten nekrotischen Zellschäden (oder nur sehr lokal an den Nadelspitzen). Entsprechend bleiben die Nekrose-typischen Kurz- und Langzeiteffekte aus.R. E. Neal, R. V. Davalos: The feasibility of irreversible electroporation for the treatment of breast cancer and other heterogeneous systems. In: Annals of biomedical engineering. Band 37, Nummer 12, Dezember 2009, S. 2615–2625, . . PMID 19757056.J. F. Edd, L. Horowitz u. a.: In vivo results of a new focal tissue ablation technique: irreversible electroporation. In: IEEE transactions on bio-medical engineering. Band 53, Nummer 7, Juli 2006, S. 1409–1415, . . PMID 16830945.
4) Kurze Behandlungszeit: Eine IRE Behandlung dauert in der Regel etwa fünf Minuten. Die Platzierung der IRE-Nadeln kann aber durchaus zeitaufwendig sein.
5) Darstellbarkeit des Behandlungsfeldes: Das Behandlungsvolumen kann sowohl während, kurz nach und länger nach einer Behandlung mittels Ultraschall, MRT oder CT dargestellt werden.
Aktuelle technische Probleme und Einschränkungen der IRE sind:
1) Starke Muskelkontraktionen durch direkte Reizung der motorischen Endplatte.
2) Planung und Durchführung bei inhomogenen Geweben (wie z. B. Lunge) durch Sprünge der relativen Permittivität im Behandlungsfeld.
3) Die Anwendung im Herzen oder im Gehirn ist durch die Sensitivität dieser Organe für elektrische Ströme vermutlich nur sehr eingeschränkt möglich und sinnvoll.
Durchführung Eine Anzahl von Sonden in Form von langen Nadeln werden um das Zielvolumen herum platziert. Der Penetrationsort für die Sonden wird dabei anhand anatomischer Gesichtspunkte ausgewählt. Die Bildgebung zur korrekten Platzierung ist essenziell und kann mittels Sonographie, Magnetresonanztomographie oder Computertomographie erfolgen. Die Sonden werden an den IRE-Generator angeschlossen, welcher sequenziell jeweils zwischen zwei Nadeln Potentialdifferenzen aufbaut. Die Geometrie des IRE-Feldes wird in Echtzeit berechnet und kann vom Bediener beeinflusst werden. Je nach Behandlungsfeldgröße und Sondenanzahl dauert die Ablation zwischen einer und zehn Minuten. In der Regel sind Muskelrelaxantien nötig, da es sonst trotz Vollnarkose zu starken Muskelkontraktionen durch direkte Reizung der motorischen Endplatte kommt.
Typische Parameter: Anzahl Pulse pro Ablationssequenz: 90 Pulslänge: 100 μs Pause zwischen den Pulsen: 100 bis 1000 ms Feldstärke: 1500 Volt/cm Stromstärke: ca. 50 A (gewebe- und geometrieabhängig) Maximales Ablationsvolumen mit zwei Nadeln: 4 × 3 × 2 cm³
Anwendungsgebiete und Forschung Prostata Behandlung von Prostatakrebs mittels IRE geht auf Gary Onik und Boris Rubinsky im Jahr 2007 zurück. Oft liegen Prostatakarzinome an kritischen Grenzflächen, welche durch Thermo- oder Strahlentherapien eventuell geschädigt werden würden: beispielsweise Harnröhre, Blase, Rektum, neurovaskuläre Bündel oder Blasensphinkter. Potenziell lassen sich diese kritischen Grenzbereiche mit in das Behandlungsfeld einbeziehen, ohne bleibende Schäden zu hinterlassen. Einsetzen lässt sich die IRE bei Prostataerkrankungen sowohl im Sinne einer fokalen Therapie als auch der kompletten Ablation. Inoperable Rezidive lassen sich in vielen Fällen behandeln. Langzeitstudien bezüglich der Rezidivraten liegen noch nicht vor.G. Onik, P. Mikus, B. Rubinsky: Irreversible electroporation: implications for prostate ablation. In: Technology in cancer research & treatment. Band 6, Nummer 4, August 2007, S. 295–300, . PMID 17668936. Die erste Studie zur Anwendung von IRE bei Prostatakrebs Patienten im fokalen Sinne wurde 2010 von Gary Onik und Boris Rubinsky veröffentlicht. 3d-Mapping-Biopsien nach der Behandlung bei allen 16 Patienten zeigten keine Hinweise mehr auf Krebszellen im Behandlungsgebiet. Der Gleason-Score des Patienten reichte von 6 bis 8. Bei allen 16 Patienten blieb die Potenz unverändert. Es traten keine Komplikationen auf.Onik, Gary, and Boris Rubinsky. "Irreversible electroporation: first patient experience focal therapy of prostate cancer." Irreversible Electroporation. Springer Berlin Heidelberg, 2010. 235-247. Eine Studie in Bezug auf die ersten klinischen Erfahrungen aus England steht zur Verfügung. Die Ergebnisse sind positiv und vielversprechend, beziehen sich aktuell aber nur auf die Sicherheit des Verfahrens, sodass die Deutsche Gesellschaft für Urologie im Februar 2015 vor verfrühten Hoffnungen bezüglich der Wirksamkeit der IRE warnte.Dickinson, C. L. et al. 584 Early clinical experience of focal therapy for localised prostate cancer using irreversible electroporation. In: European Urology Supplements 12.1 (2013): e584-e584.DGU/BDU Pressestelle: . Bei: dgu.de, 4. Februar 2015 (abgerufen am 18. Februar 2015). In Deutschland wird IRE an der Prostata seit 2011 von Michael K. Stehling (VITUS Prostata Center Offenbach)M. K. Stehling: Boston University School of Medicine; NanoKnife | Innovative Prostatakrebs Behandlung | Vitus Prostata Center durchgeführt und weiterentwickelt. Weitere Kliniken in Deutschland sind am Erproben des NanoKnifes.
Leber und Nieren Aufgrund der Eigenschaft von IRE, große Gefäße, Epitheleinheiten und Nerven zu schonen, lassen sich einige ansonsten inoperable Tumoren der Leber, Bauchspeicheldrüse oder Nieren mittels IRE behandeln.M. Bower, L. Sherwood u. a.: Irreversible electroporation of the pancreas: definitive local therapy without systemic effects. In: Journal of Surgical Oncology. Band 104, Nummer 1, Juli 2011, S. 22–28, . . PMID 21360714.