Zu den Katecholaminen (bzw. Catecholaminen) oder Brenzcatechinaminen gehören die körpereigenen Stoffe Dopamin, Noradrenalin (Norepinephrin) und Adrenalin (Epinephrin) sowie zahlreiche künstlich hergestellte Substanzen, unter denen Isoprenalin hervorzuheben ist. Ihre Erforschung bildet ein wichtiges Kapitel der Geschichte der Physiologie, Biochemie und Pharmakologie. Adrenalin war das erste aus einer endokrinen Drüse extrahierte, das erste rein dargestellte und das erste in seiner Struktur und Biosynthese geklärte Hormon, vor der Prägung des Wortes „Hormon“. Adrenalin und Noradrenalin waren neben Acetylcholin die erstentdeckten Neurotransmitter und die ersten Botenstoffe, die in intrazellulären Vesikeln gespeichert gefunden wurden. Der β-Adrenozeptor war der erste G-Protein-gekoppelte Hormon- und Neurotransmitterrezeptor, dessen Gen kloniert wurde. mini|Nervenfasern mit Noradrenalin in der Regenbogenhaut Die zielgerichtete Katecholaminforschung begann mit der Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Extraktes aus Nebennieren durch George Oliver und Edward Albert Schäfer in den Jahren 1893 und 1894. Doch gab es frühere Hinweise.
Adrenalin Frühe Hinweise auf einen Stoff im Nebennierenmark In das bekannteste Buch des 19. Jahrhunderts über Asthma nahm Henry Hyde Salter (1823–1871) ein Kapitel „Behandlung mit Stimulantien“ auf.Henry Hyde Salter: On Asthma: its pathology and therapy. Philadelphia, Blanchard 1864. Starker Kaffee half danach bei Asthmaanfällen. Noch besser wirkte starke psychische Erregung. „Die Heilung des Asthmas durch heftige Erregung erfolgt schneller und vollständiger als durch jedes andere Mittel. … Sie geschieht augenblicklich, der schlimmste Paroxysmus löst sich im nu.“ Salter belegte das mit Krankengeschichten. Zweifellos war eine Ausschüttung von Adrenalin aus den Nebennieren der therapeutische Mechanismus.
Salter wusste von diesem Mechanismus nichts. Zur gleichen Zeit bemerkte der französische Arzt Alfred Vulpian, dass das Nebennierenmark eine einzigartige Eigenschaft hatte: Es färbte sich beim Kontakt mit Eisen(III)-chlorid grün, anders als die Nebennierenrinde oder jedes andere Organ. Das Nebennierenmark enthielt also „eine besondere, bisher unbekannte Substanz“. Vulpian erkannte auch, dass die Substanz in den Blutkreislauf gelangte, denn das Blut in den Nebennierenvenen gab die Eisen(III)-Reaktion.A. Vulpian: Note sur quelques réactions propres à la substance des capsules surrénales. In: Comptes rendus de l'Académie des Sciences. 43, 1856, S. 663–665. mini|Mitglieder des University College London um 1895. Schäfer vorn in der Mitte, Oliver links hinter ihm in hellem Mantel. Zu dem klinischen und chemischen Hinweis kam ein physiologischer. In Versuchen des deutschen Pharmakologe Carl Jacobj unterdrückte elektrische Reizung der Nebennieren die Peristaltik des Darms. Man hat dies als den „ersten indirekten Nachweis der Funktion des Nebennierenmarks als einer endokrinen Drüse“ bezeichnet. Jedoch dachte Jacobj nicht an ein chemisches Signal aus den Nebennieren, also ein Hormon, sondern an eine Nervenverbindung von den Nebennieren zum Darm, „Hemmungsbahnen für die Darmbewegung“.
Oliver und Schäfer 1893/94 Die Entdeckungsgeschichte hat 1938 und 1948 Henry Hallett Dale erzählt.Henry Dale: Accident and opportunism in medical research. In: British Medical Journal. 1, 1916, S. 73–73, doi:10.1136/bmj.2.4574.451 Danach injizierte der praktizierende Arzt Oliver seinem Sohn Extrakte verschiedener Organe subkutan und maß dabei mit einem von ihm selbst konstruierten Apparat den Durchmesser der Arteria radialis. Ein Nebennierenextrakt verengte die Arterie. Oliver bat darauf den Physiologen Schäfer am University College London um eine Prüfung der Blutdruckwirkung im Tierversuch. Schäfer war skeptisch, fand dann aber, dass bei einem narkotisierten Hund nach intravenöser Injektion das Quecksilber im Manometer „rasant auf eine ungeahnte Höhe stieg. So wurde das aktive Prinzip der Nebenniere entdeckt, das später als Inhaltsstoff ausschließlich des Nebennierenmarks erkannt und noch später rein, kristallin dargestellt und ‚Epinephrin‘ oder ‚Adrenalin‘ genannt wurde.“
Oliver experimentierte im Sinne der zeitgenössischen Vorstellung einer „Organtherapie“, nach der Organe wirkkräftige Substanzen enthielten, deren therapeutischen Nutzen es herauszufinden galt.Merriley Borell: Organotherapy, British physiology, and discovery of the internal secretions. In: Journal of the History of Biology. 9, 1976, S. 235–286. Er schritt denn auch gleich weiter zur Extraktion der Hypophyse, die zur Entdeckung – wieder zusammen mit Schäfer – des blutdrucksteigernden antidiuretischen Hormons oder Vasopressins führte.G. Oliver und E. A. Schäfer: On the physiological action of extracts of pituitary body and certain other glandular organs. In: Journal of Physiology 18, 1895, S. 277–279. Dale kannte die Entdeckungsgeschichte des Adrenalins aus der Tradition am University College London, wo er selbst und vor ihm Schäfer gearbeitet hatte. Sein Bericht von subkutanen Injektionen Olivers widerspricht Mitteilungen von Oliver und Schäfer selbst, nach denen Oliver die Extrakte oral verabreichte. Wirksamkeit von Adrenalin nach oraler Gabe ist sehr unwahrscheinlich.K. Starke: Pharmakologie noradrenerger und adrenerger Systeme – Pharmakotherapie des Asthma bronchiale – Doping. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, Elsevier, München 2009, S. 161–199. ISBN 978-3-437-42522-6. Olivers Nachkommen wussten später nichts mehr von Experimenten an dem Sohn.H. Barcroft und J. F. Talbot: Oliver and Schäfer's discovery of the cardiovascular action of suprarenal extract. In: Postgraduate Medical Journal 44, 1968, S. 6–8. doi:10.1136/pgmj.44.507.6 Teile der Überlieferung sind wohl Legende. mini|Versuch von Oliver und Schäfer: Ein Nebennierenextrakt erhöht den Blutdruck und bringt die Milz zur Kontraktion. Jedenfalls verursachten Oliver und Schäfers Berichte im Journal of Physiology 1894 eine Sensation. Oliver versuchte seine Extrakte gleich auch therapeutisch, und zwar recht willkürlich, von der Addisonschen Krankheit („Addison’s disease“) über arterielle Hypotonie („loss of vasomotor tone“), Diabetes mellitus und Diabetes insipidus bis zum endokrinen Exophthalmus („exophthalmic goitre“). 1903 begann die Anwendung des – inzwischen gereinigten – Adrenalins beim Asthma. Die New Yorker Ärzte versuchten es nicht wegen der bronchospasmolytischen Wirkung, die erst später entdeckt wurde,R. H. Kahn: Zur Physiologie der Trachea, In Archiv für Anatomie und Physiologie, Archiv für Physiologie 1907, S. 398–426.Hans Januschke und Leo Pollak: Zur Pharmakologie der Bronchialmuskulatur. In: Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie 66, 1911, S. 205–220. doi:10.1007/BF01841068. sondern wegen der Vasokonstriktion, von der man sich eine Abschwellung der Bronchialschleimhaut erhoffte. Im selben Jahr begann der Zusatz zu Lösungen von Lokalanästhetika. 1905 zeigte der Leipziger Chirurg Heinrich Braun, dass Adrenalin deren Wirkung am Injektionsort verlängerte, während es zugleich die „systemischen“ Wirkungen, also Wirkungen außerhalb der Injektionsstelle, abschwächte (siehe Geschichte der zahnärztlichen Lokalanästhesie).H. Braun: Ueber den Einfluss der Vitalität der Gewebe auf die örtlichen und allgemeinen Giftwirkungen localanästhesirender Mittel und über die Bedeutung des Adrenalins für die Localanästhesie. In: Archiv für klinische Chirurgie 69, 1903, S. 541–591.
Unabhängige weitere Entdecker Ein Jahr nach Oliver und Schäfer berichteten Władysław Szymonowicz (1869–1939) und Napoleon Cybulski von der Jagiellonen-Universität in Kraków über ähnliche Tierexperimente. Auch das Blut der Nebennierenvenen enthielt die blutdrucksteigernde Substanz. Diese trat also in den Kreislauf ein, wie bereits Vulpian aus der Eisen(III)-Reaktion gefolgert hatte.
Ein weiteres Jahr später, also 1896, referierte der US-amerikanische Arzt William Bates über zweijährige Erfahrungen mit der Einträufelung von Nebennierenextrakten in den Bindehautsack des Auges. Die Bindehaut wurde innerhalb weniger Minuten weiß, „whitened in a few minutes“, durch Vasokonstriktion, wie er richtig feststellte. Er hat im Gegensatz zu Oliver und Schäfer sowie Szymonowicz und Cybulski kaum Eingang in die Forschungsliteratur gefunden.Carl G. A. Persson: Astute observers discover anti-asthma drugs. In: Pharmacology & Toxicology 77, 1995, Supplement 3, S. 7–15. doi:10.1111/j.1600-0773.1995.tb01934.x Selbst ein augenheilkundlicher Übersichtsartikel von 1905 erwähnt ihn nur beiläufig.Erich Spengler: Kritisches Sammelreferat über die Verwendung einiger neuerer Arzneimittel in der Augenheilkunde. In: Ophthalmologica 13, 1905, S. 33–47. doi:10.1159/000290295
Isolierung, Strukturaufklärung und Synthese John Jacob Abel in Baltimore reinigte Nebennierenextrakte 1899 unvollständig zum „Epinephrin“,John J. Abel: Ueber den blutdrucksteigernden Bestandtheil der Nebenniere, das Epinephrin. In: Zeitschrift für physiologische Chemie 28, 1899–1900, S. 318–361 Otto von Fürth in Straßburg 1900 zum „Suprarenin“.Otto v. Fürth: Zur Kenntniss der brenzcatechinähnlichen Substanz der Nebennieren. In: Zeitschrift für physiologische Chemie 29, 1900, S. 105–123. Die Reindarstellung gelang 1901 dem Japaner Jokochi Takamine, der in New York ein eigenes Laboratorium eingerichtet hatte.Jokichi Takamine: Adrenalin the active principle of the suprarenal glands and its mode of preparation. In: The American Journal of Pharmacy 73, 1901, S. 523–535. Er ließ sein Produkt, das er „Adrenalin“ nannte,N. Ph. Tendeloo, Allgemeine Pathologie, 9. März 2013, Springer-Verlag, S. 654 ISBN 978-3-642-92320-3. Abgerufen am 15. September 2015. patentieren und von der Firma Parke, Davis & Co., heute aufgegangen in Pfizer Inc., als „Adrenalin“ auf den Markt bringen.Vgl. auch E. Mayer: Clinical experience with adrenalin. In: Philadelphia. M. J. Band 7, 1901, S. 819 ff. 1903 wurde Adrenalin als optisch aktiv und linksdrehend erkannt. 1905 synthetisierten Friedrich Stolz bei den Farbwerken Hoechst AG und Henry Drysdale Dakin an der University of Leeds das Racemat. 1906 klärte Ernst Joseph Friedmann (1877–1957) in Straßburg die Struktur.E. Friedmann. Die Konstitution des Adrenalins. In: Beiträge zur chemischen Physiologie und Pathologie 8, 1906, S. 95–120. 1908 erkannte Arthur Robertson Cushney (1866–1926) an der University of Michigan, dass rechtsdrehendes Adrenalin pharmakologisch fast unwirksam war, und zog den bemerkenswerten Schluss, die „receptive substance affected by adrenaline“ unterscheide zwischen den optischen Isomeren und sei daher selbst optisch aktiv.Arthur R. Cushney: The action of optical isomers. In: The Journal of Physiology 37, 1908, S. 130–138. Insgesamt erhielt Adrenalin im Laufe der Zeit 32 Namen, von denen die Wissenschaft „Adrenalin“ – vorzugsweise im Vereinigten Königreich – und „Epinephrin“ – vorzugsweise in den Vereinigten Staaten – benutzt.E. M. Tansey: What's in a name? Henry Dale and adrenaline, 1906. In: Medical History 39, 1995, S: 459–476.
Entdeckung der Neurotransmitter-Funktion