Die Wilson-Krankheit oder der Morbus Wilson (weitere Synonyme: Wilsonsche Krankheit, Pseudosklerose Westphal, Westphal-Strümpellsche Pseudosklerose und hepatolentikuläre Degeneration (lateinisch Degeneratio hepatolenticularis)) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der durch eine oder mehrere Genmutationen der Kupferstoffwechsel in der Leber gestört ist. In ihrer Folge kommt es bei dieser Kupferspeicherkrankheit zu einer verminderten Kupferausscheidung über die Galle, woraus eine vermehrte Ansammlung von Kupfer in der Leber, dem Auge, dem Zentralnervensystem und anderen Organen resultiert. Daraus ergibt sich ein vielgestaltiges Muster von Symptomen, das sich vor allem in Leberschäden und neurologischen Defiziten äußert. Die Krankheit ist durch Medikamente, die den Kupferspiegel im Blut senken oder die Aufnahme des Kupfers verhindern, gut zu behandeln. Als letzte Alternative steht die Lebertransplantation zur Verfügung. Die Krankheit wurde nach dem britischen Neurologen Samuel Alexander Kinnier Wilson benannt.
Angeborene Kupferspeicherkrankheiten kommen häufiger auch beim Haushund vor, hier vor allem beim Bedlington-Terrier (→ Angeborene Kupferspeicherkrankheit des Hundes).
Die Bezeichnung hepatolentikuläre Degeneration für Morbus Wilson gilt als veraltet, da Schäden durch Kupferansammlung nicht nur im Linsenkern (Nucleus lentiformis) vorzufinden sind, sondern im gesamten Gehirn. Die Linsenkerndegeneration (im Englischen Wilson’s syndrome) und die Pseudosklerose Westphal wurden auch als eine Einheit bildende Syndrome angesehen.Immo von Hattingberg: Hepatolentikuläre Degeneration. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 1345 f.
Häufigkeit Die Prävalenz wird populationsabhängig zwischen 1:30.000 und 1:300.000 Einwohnern angegeben.Olsson u. a.: Determination of the frequencies of ten allelic variants of the Wilson disease gene (ATP7B), in pooled DNA samples. In: Eur J Hum Genet. 2000;8(12), S. 933–938. PMID 11175281 Das mutierte Gen ist weltweit verbreitet, etwa einer von hundert gesunden Menschen ist heterozygot und kann somit potenziell die Krankheit an seine Kinder weitergeben.R. Rubin, E. Rubin: The Liver and Biliary System. In: R. Rubin, D. Strayer u. a.: Rubin's Pathology. 5. Auflage. Philadelphia 2008, S. 653f. Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs ergibt sich ein statistisches Risiko von 1:4 für Geschwister einer erkrankten Person ebenfalls zu erkranken. Für Kinder eines erkrankten Patienten ergibt sich ein Risiko von 1:200.G. Brewer: Wilson Disease. In: A. Fauci u. a.: Harrison's Principles of Internal Medicine. Band 2, New York 2008, S. 2449–2552.
Genetik mini|Autosomal-rezessiver Erbgang: nur wenn beide Kopien eines Gens den Defekt tragen, wird die Erkrankung manifest, Mutationsträger mit nur einer defekten Gen-Kopie sind phänotypisch gesund Die Ursache der Erkrankung ist eine Mutation im Gen ATP7B, dem „Wilson-Gen“, das sich auf Chromosom 13 (Genort 13q14.3) befindet. Dieses codiert das „Wilson-Protein“, eine Kupfer bindende, Kationen transportierende ATPase. Es sind über 370 verschiedene Mutationen des 21 Exons umfassenden Wilson-Gens bekannt, was den unterschiedlichen Verlauf der Wilson-Krankheit erklärt und die genetische Diagnose erschwert. Die Häufigkeit verschiedener Mutationen im Wilson-Gen wird durch seine im Vergleich zu anderen Genen große Länge erklärt. Die meisten Patienten, die an der Krankheit leiden, weisen auf ihren beiden Chromosomen jeweils zwei unterschiedliche Mutationen des Gens auf.H. Renz-Polster, S. Krautzig: Basislehrbuch Innere Medizin. 4. Auflage. München 2008, S. 921–923. Am häufigsten (50 bis 80 %) ist in Mitteleuropa die Punktmutation His1069Gln in Exon 14.
Pathophysiologie Durch die Mutation entsteht eine Fehlleistung des Wilson-Proteins in den Leberzellen, das unter anderem für den Transport von Kupfer aus der Leber in die Galle verantwortlich ist. Beim Morbus Wilson wird das Kupfer nicht, wie bei einem gesunden Menschen üblich, mit der Galle und somit über den Stuhl ausgeschieden, sondern im Organismus eingelagert und entfaltet in verschiedenen Organen seine toxische Wirkung. Der genaue Mechanismus, durch den der hohe Kupferspiegel die Zellen schädigt, ist noch nicht abschließend geklärt. Man vermutet, dass der Überschuss an Kupfer die Bildung von Radikalen innerhalb der Zellen fördert.
Der primäre Anreicherungsort des Kupfers ist die Leber, ein weiteres häufig betroffenes Organ ist das Auge. Bei rund 45 % der Patienten ist auch das zentrale Nervensystem betroffen. Bei rund 15 % werden die roten Blutzellen durch das Kupfer geschädigt. Selten ist die toxische Anreicherung in den Nieren und im Herzmuskel.
Altersverteilung Häufig manifestiert sich die Krankheit im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt. Der Zeitpunkt ist allerdings sehr variabel. Es sind auch Fälle beschrieben, bei denen sich erste Symptome bereits in der Kindheit ab dem sechsten Lebensjahr gezeigt haben. Erstmanifestationen jenseits des 32. Lebensjahres sind selten, doch sind auch Patienten beschrieben, bei denen erst im hohen Alter Erscheinungen der Krankheit fassbar wurden.J. Trojanowski, L. Kenyon, T. Bouldin: The Nervous System. In: R. Rubin, D. Strayer u. a.: Rubin's Pathology. 5. Auflage. Philadelphia 2008, S. 1214. In einem Fallbericht wurde auf einen zweijährigen Patienten verwiesen, bei dem die Erkrankung aufgrund abnormaler Laborwerte bereits im frühesten Kindesalter diagnostiziert werden konnte.A. Beyersdorff, A. Findeisen: Morbus Wilson: Case report of a two-year-old child as first manifestation. In: Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2006 Apr;41(4), S. 496–497; PMID 16635921
Symptome Leber Die Leber ist sehr häufig geschädigt, da die Leberzellen der primäre Ort der Kupferspeicherung sind und somit als erste von der Überladung betroffen werden. Das Ausmaß des Leberschadens ist jedoch sehr variabel. Das Spektrum reicht von einer asymptomatischen Erhöhung der Transaminasen oder einer Lebervergrößerung bis zu einer schnellen und dabei auch sehr schwer (fulminant) verlaufenden Leberentzündung (Hepatitis) mit lebensbedrohlichem Verlauf. Der klassische Verlauf ist allerdings chronisch, es bildet sich unbehandelt über eine Leberverfettung schließlich eine Leberzirrhose aus, die letztlich im Versagen des Organs endet. Der Morbus Wilson geht jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko einher, an Leberzellkrebs zu erkranken. Durch einen massiven Untergang von Leberzellen können große Mengen an Kupfer freigesetzt werden, was zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis führen kann. Bei rund 5 % der Patienten führt ein fulminantes Leberversagen zur Erstdiagnose, ohne dass die Krankheit vorher erkannt wurde.A. Ala, A. Walker, K. Ashkan, J. Dooley, M. Schilsky: Wilson's Disease. In: The Lancet. 2007 Feb 3;369(9559), S. 397–408, PMID 17276780
Augen mini|Kayser-Fleischer-Kornealring, ein brauner Ring durch Kupfereinlagerungen am Rand der Iris Häufig sind ebenso Symptome an den Augen der erkrankten Menschen. Der Kayser-Fleischer-Kornealring zeigt sich als goldbrauner bis grünlicher Rand, der die Iris umgibt. Er kommt durch die Einlagerung von Kupfer in die Hornhaut zustande und kommt bei 95 % der Patienten mit neurologischen Symptomen, allerdings bei nur etwas über 50 % der Patienten mit primärer Leberbeteiligung vor. Nachtblindheit kann ebenso durch die Kupfereinlagerung ausgelöst werden. Durch eine augenärztliche Untersuchung kann auch bei einem Teil der Patienten eine Sonnenblumen-Katarakt festgestellt werden. Darunter versteht man gelb-braune Kupferablagerungen in der Augenlinse,Atlas of Ophthalmology online, abrufbar als ; Zuletzt abgerufen am 13. Oktober 2008. die aber nicht zu einer Beeinträchtigung der Sehleistung führen. Ebenso kann die Erkrankung Schielen oder auch eine Entzündung des Sehnervs auslösen.
Zentrales Nervensystem
Das Hauptkrankheitsanzeichen (Kardinalsymptom) am zentralen Nervensystem ist eine Bewegungsstörung, die auch als flapping tremor bezeichnet wird: Die Erkrankung verursacht sehr variable, teilweise parkinsonähnliche oder auch Chorea-artige Symptome wie unwillkürliche ruckartige Zuckungen oder Zittern der Extremitäten. Der Tonus der Muskulatur kann verringert oder erhöht (Rigor) sein. Ebenso kann sie sich in einer verwaschenen Sprache äußern. Auch können Koordinationsstörungen, Störungen der Feinmotorik, muskuläre Verkrampfungen und Schluckstörungen auftreten. Als mögliche vegetative Störung ist erhöhter Speichelfluss beschrieben. Selten sind Spastiken und epileptische Anfälle. Zu diesen vielgestaltigen neurologischen Symptomen gesellen sich in insgesamt 10 % der Fälle noch eine Vielzahl möglicher psychiatrischer Beeinträchtigungen. Der Morbus Wilson kann hierbei Verminderungen der Intelligenzleistung, einer subkortikalen Demenz,R. M. Bonelli, J. L. Cummings: Frontal-subcortical dementias. In: Neurologist. 2008 Mar;14(2), S. 100–107. PMID 18332839.C. Lang, D. Müller, D. Claus, K. F. Druschky: Neuropsychological findings in treated Wilson's disease. In: Acta Neurol Scand. 1990 Jan;81(1), S. 75–81. PMID 2330819. Beeinträchtigungen des sozialen Umgangs sowie Depressionen und auch Psychosen auslösen.
Seltenere Symptome Durch einen massiven Untergang von Leberzellen können große Mengen an Kupfer freigesetzt werden, was die Blutzellen schädigen und zu einer hämolytischen Anämie führen kann. Selten sind Schädigungen der Niere und des Herzmuskels. Der Nierenschaden kann unbehandelt in ein nephrotisches Syndrom übergehen und bis zum Nierenversagen fortschreiten. Am Herzmuskel kann die Krankheit eine Kardiomyopathie verursachen. Zusätzlich zu diesen eher seltenen Manifestationsorten sind auch Schädigungen des Knochens beschrieben. So kann der Morbus Wilson Osteomalazie und Osteoporose verursachen oder fördern.
Diagnose Die Diagnose eines Morbus Wilson ist nicht immer einfach zu stellen. Die Gründe hierfür sind einerseits die Seltenheit der Erkrankung und andererseits die Vielfalt der möglichen Symptome. Insbesondere bei Patienten im Kindes- und Jugendalter sollte bei unklarer Leberwerterhöhung und nicht eindeutig erklärbaren neurologischen Symptomen ein Morbus Wilson ausgeschlossen werden.
Die technisch einfachste Untersuchung ist die Inspektion des Auges mittels Spaltlampe. Der Kayser-Fleischer-Ring ist dabei ein auffälliges Zeichen der Krankheit, er ist allerdings nicht bei allen Patienten nachweisbar; bei dominierender neurologischer Symptomatik ist er fast zwingend (obligat), bei vorwiegend hepatischen Symptomen weitaus seltener.
Laboruntersuchungen