Unter der Sammelbezeichnung Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) werden alle Krebserkrankungen des lymphatischen Systems (maligne Lymphome) zusammengefasst, die kein Morbus Hodgkin sind. Diese Zusammenfassung hat im Wesentlichen historische Gründe. Die Krankheiten, die unter diesem Oberbegriff zusammengefasst werden, sind sehr verschieden. Das gilt sowohl für die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen, die immunologischen Charakteristika als auch die klinischen Erscheinungsformen. Dementsprechend sieht auch die Behandlung der NHL sehr unterschiedlich aus. Die NHL werden in eine B- (etwa 80 Prozent aller NHL) und eine T-Linie (20 Prozent) unterteilt, je nachdem, ob das NHL von B-lymphatischen oder T-lymphatischen Zellen ausgeht. Selten gibt es auch NHL, die von den sogenannten NK-Zellen ausgehen.
Ursachen Grundsätzlich lässt sich sagen, dass einem NHL immer die ungehemmte Teilung von Lymphozyten bei gleichzeitigem Ausbleiben der Apoptose der überzähligen Zellen zu Grunde liegt. Die Folge ist, dass die Masse und Zahl der entsprechenden Lymphozyten immer mehr zunimmt und somit andere Zellen verdrängt werden.
Die Pathogenese der Non-Hodgkin-Lymphome ist bisher nicht vollständig geklärt. Als angeborener Gendefekt tritt das NHL vor allem beim Wiskott-Aldrich-Syndrom auf. Beim Großteil der Erkrankungsfälle sind jedoch erworbene genetische Veränderungen entscheidend für die Entstehung des Lymphoms, vererbt werden kann das NHL in diesen Fällen nicht. Es gibt jedoch einige Risikofaktoren, die eine genetische Prädisposition ergänzen und somit ein Lymphom in seiner Entstehung begünstigen können. Hierzu zählen beispielsweise Strahlenexposition durch ionisierende Röntgen- oder Gammastrahlung oder eine früher erfolgte Zytostatika-Therapie (zum Beispiel im Rahmen der Behandlung einer anderen malignen Erkrankung). Auch eine Autoimmunerkrankung (beispielsweise Sjögren-Syndrom) oder Infektion mit HIV begünstigen die Entstehung eines NHLs.
Außerdem gibt es Viren und Bakterien, die die Entstehung eines NHL begünstigen.
Genetische Veränderungen Mittlerweile sind eine Vielzahl genetischer Veränderungen identifiziert worden, die teilweise von diagnostischer Bedeutung sind, wenn es um die genaue Klassifikation des NHL geht. Typisch sind bestimmte Chromosomentranslokationen: t(8;14)(q24;q32) – typischerweise bei Burkitt-Lymphom, diffus-großzelligem B-NHL, selten Multiples Myelom t(11;14)(q13;q32) – typisch für das Mantelzelllymphom, gelegentlich Multiples Myelom oder chronische lymphatische Leukämie t(14;18)(q32;q21) – typisch für das follikuläre Lymphom
Durch diese Chromosomentranslokationen geraten bestimmte Onkogene außer Kontrolle, was einen entscheidenden Schritt bei der malignen Transformation der betroffenen Zelle darstellt.
Onkogene Viren und Bakterien Bei einigen NHL-Subtypen ist eine Beteiligung von bestimmten Viren und Bakterien an der Entstehung gesichert:
Viren: Epstein-Barr-Virus (EBV): (endemisches) Burkitt-Lymphom, aggressives T-/NK-Zell-Lymphom, lymphomatoide Granulomatose, Humanes T-lymphotropes Virus 1 (HTLV-1): adultes (endemisches) T-Zell-Lymphom/Leukämie Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8): Lymphom seröser Körperhöhlen (primary effusion lymphoma)
Bakterien: Helicobacter pylori (HP): Eine langjährige Infektion mit HP kann die Entstehung eines niedrigmalignen NHL des lymphatischen Gewebes des Magens fördern (MALT-Lymphom).
Quantitativ machen diese Fälle jedoch nur einen relativ kleinen Teil aller NHL aus.
Umweltfaktoren Eine Fallstudie aus Schweden legt nahe, dass Pestizide ein möglicher Auslöser für die Entwicklung des Non-Hodgkin-Lymphoms sein können.Lennart Hardell, Mikael Eriksson: A case-control study of non-Hodgkin lymphoma and exposure to pesticides. In: Cancer. 85, 1999, S. 1353, . Durch das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit wurde eine epidemiologische Fall-Kontroll-Studie zur Ätiologie von Lymphomen in Auftrag gegeben. Diese stellt fest, dass Chemiewerker tendenziell überdurchschnittlich betroffen sind. Ein deutlicher Zusammenhang ergibt sich mit der Verwendung dunkler Haarfärbemittel.
Am 20. März 2015 veröffentlichte eine Expertengruppe der WHO, die IARC (Internationale Agentur für Krebsforschung) ein Whitepaper,IARC; Monographs Volume 112, evaluation of five organophosphate insecticides and herbicides: iarc.fr (PDF). welches fünf Organophosphate als potentiell krebserregend einstuft. Das Herbizid Glyphosat und die Insektizide Malathion und Diazinon werden als wahrscheinlich krebserregend (Gruppe 2A) klassiert und die Insektizide Tetrachlorvinphos und Parathion als möglich krebserregend (Gruppe 2B). Dabei steht Malathion unter dem Verdacht, Non-Hodgkin-Leukämien (NHL) sowie Prostatakrebs zu begünstigen. Für Diazinon wurde ebenfalls ein Zusammenhang zu NHL sowie Lungenkrebs nachgewiesen. Überraschend neu ist die Einstufung des Herbizides Glyphosat als Auslöser für NHL-Leukämien, was in Fachkreisen und seitens der Hersteller kontrovers diskutiert wird.Heise-Telepolis: Krebs: Debatte um Glyphosat
Radioaktivität Nach einer Studie der Nationalen Akademie der Wissenschaften Belorusslands (heute Belarus) aus dem Jahr 1998 gab es aufgrund der Reaktorkatastrophe in Tschernobyl neben der Zunahme anderer Krebsarten auch eine nachweisbare Zunahme des Hodgkin- und auch des Non-Hodgkin-Lymphoms.Ministerium für außerordentliche Situationen der Republik Belarus, Nationale Akademie der Wissenschaften Belorusslands: Tschernobyl-Havarie: Folgen und ihre Überwindung, Nationaler Bericht 1998, (russisch). Diese Studie ist auch für Personen in anderen Ländern von Bedeutung, die einer erhöhten radioaktiven Strahlung ausgesetzt waren.
Epidemiologie Die Inzidenz (rohe Erkrankungsrate) lag in Deutschland 2016 bei 20,5 (Frauen) bis 24,2 (Männer) Erkrankungsfällen auf 100.000 Einwohner pro Jahr. Die zum Vergleich mit internationalen Quellen altersstandardisierte Erkrankungsrate betrug 2016 in Deutschland 12,0 und 16,4 je 100.000 Personen. Männer sind vom NHL etwas häufiger betroffen als Frauen (Erkrankungsrisiko 1,8 % gegenüber 1,6 %). NHL können in jedem Lebensalter auftreten, insgesamt jedoch häufiger im höheren Lebensalter. mini|ohne|620px|Relative Häufigkeit der NHLInternational Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Study
Symptome Meist nicht schmerzhafte („indolente“) Lymphknotenvergrößerungen („Lymphadenopathie“) Leistungsminderung, Müdigkeit Eventuell sogenannte „B-Symptomatik“ (Fieber > 38 °C, Nachtschweiß, Körpergewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten sechs Monate ohne sonstige Erklärung) Infektneigung und Infektanfälligkeit Blutveränderungen (siehe unten)
In den Blutuntersuchungen können sich folgende Veränderungen finden: Anämie Leukopenie oder auch Leukozytose (durch Lymphomzellen im Blut) Thrombopenie Entzündungszeichen (Blutsenkungsgeschwindigkeit erhöht, α2-Globuline und Fibrinogen erhöht) Eisen erniedrigt, Ferritin erhöht Bei B-Zell-Lymphomen (Plasmozytom, Morbus Waldenström und anderen) unter Umständen monoklonale Gammopathie Häufig Antikörpermangelsyndrom Charakteristische Veränderungen von bestimmten Serumparametern: Lactatdehydrogenase (LDH) erhöht (bei schnell wachsenden NHL oder großer NHL-Tumormasse) oder bei begleitender hämolytischer Anämie β2-Mikroglobulin häufig aber nicht immer erhöht (Tumormarker für Lymphomerkrankungen)
Diagnose Die Diagnose wird histologisch anhand der Biopsie eines betroffenen Lymphknotens gestellt. Neben der histomorphologischen Beurteilung werden spezielle Färbetechniken angewandt, um das gewonnene Biopsiematerial genau klassifizieren zu können. Die derzeit gültige WHO-Klassifikation hat die früher verwendete Kiel- beziehungsweise R.E.A.L.-Klassifikationen (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) weitestgehend abgelöst.
Für die genaue Stadieneinteilung sind weitere Untersuchungen notwendig: Röntgen-Thorax Sonographie des Bauchraums Computertomographie von Hals, Thorax und Abdomen Knochenmarkpunktion zur Gewinnung der Knochenmarkhistologie und Ausschluss eines Knochenmarkbefalls
Eine genaue Klassifizierung und Stadieneinteilung ist für eine gezielte Therapie unerlässlich.
Stadieneinteilung Weltweit ist heute die Stadieneinteilung nach Ann Arbor, die 1971 in Ann Arbor, Michigan entwickelt wurde, in Gebrauch. Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion ober- oder unterhalb des Zwerchfells Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen ober- oder unterhalb des Zwerchfells Stadium III: Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells Stadium IV: Befall von nicht primär lymphatischen Organen (beispielsweise Leber, Haut, Zentralnervensystem)
Zusatz:A = keine Allgemeinsymptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)B = mit AllgemeinsymptomenS = mit Milzbefall (die Milz wird in dieser Stadieneinteilung wie ein Lymphknoten behandelt)E = Befall außerhalb von Lymphknoten und Milz.
Weitere Parameter, die der Abschätzung der Prognose dienen und klinische Risikofaktoren darstellen, sind im Internationalen Prognostischen Index (IPI) zusammengefasst.
Therapie Einige NHL können mittlerweile kurativ, das heißt mit Aussicht auf komplette Heilung, behandelt werden. Die Heilungschancen hängen aber von vielen verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel dem Typ des Lymphoms, dem Alter des Patienten, dem Stadium des Lymphoms (es erscheint einleuchtend, dass ein nur wenig ausgebreitetes Lymphom bessere Behandlungschancen bietet als ein schon generalisiertes), den Begleiterkrankungen des Patienten und so weiter. Als ganz groben Grundsatz kann man festhalten, dass hochmaligne (d. h. schnell wachsende) Lymphome sich gut chemotherapeutisch behandeln lassen und auch komplett geheilt werden können. Im Gegensatz dazu lassen sich niedrigmaligne (d. h. langsam wachsende) Lymphome mit konventioneller Strahlen- und Chemotherapie in der Regel nicht heilen, aber häufig trotzdem gut behandeln. Der Grund für diese zunächst paradox erscheinende Tatsache liegt darin, dass hochmaligne Lymphome sich häufig teilen und daher sehr schnell wachsen, aber gerade dadurch sehr empfindlich gegenüber Behandlungen sind, die die Krebszelle angreifen, wenn sie sich teilt (Chemotherapie, Strahlentherapie). Bei indolenten Lymphomen sind die Lymphomzellen deutlich weniger empfindlich gegenüber Chemo-/Strahlentherapie, die die Zellteilung stören, und meistens überlebt ein gewisser Anteil der Zellen die Behandlung.
Die Therapie richtet sich unter anderem nach dem Ann-Arbor-Stadium der Erkrankung. Generell ist zu sagen, dass die Bestrahlung nur in lokalisierten Stadien in kurativer Absicht sinnvoll ist. Bei indolenten NHL in höheren Stadien (ab Stadium II) hat die Chemotherapie meist nur palliativen Charakter, das heißt, eine komplette Heilung ist damit nicht mehr möglich. Die Wahl des Chemotherapieschemas hängt natürlich auch von den Begleiterkrankungen des Patienten ab. Therapieschema der ersten Wahl bei aggressiven NHL ist meist das CHOP-Schema. Hierbei werden die Medikamente Cyclophosphamid (C), Doxorubicin [Hydroxydaunorubicin (H)], Vincristin [Oncovin (O)] sowie Prednisolon (P) als Kombinationschemotherapie eingesetzt. Zunehmend werden monoklonale Antikörper zusätzlich zur Chemotherapie eingesetzt [bei B-NHL der Anti-CD20-Antikörper Rituximab (dann wird das Therapieschema entsprechend als R-CHOP bezeichnet)] oder in Form einer Radioimmuntherapie Ibritumomab-Tiuxetan, da sich gezeigt hat, dass sie die Prognose sowohl bei hoch- als auch bei niedrigmalignen NHL verbessern. Es gibt Untersuchungen, die zeigen, dass bei B-NHL nach Abschluss der Primärbehandlung eine anschließende Erhaltungstherapie mit Rituximab die Langzeitergebnisse verbessern helfen kann.
Insgesamt gilt die Regel, dass die Therapie in Zentren mit viel Erfahrung gehört, da sich die Therapieprotokolle derzeit fast im jährlichen Rhythmus ändern.