Die kardiale Kontraktilitätsmodulation oder CCM™ ist eine von Impulse Dynamics NV entwickelte Therapie. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) und Symptomen trotz optimaler medikamentöser Therapie können von einer Besserung der Auswurfleistung des Herzens profitieren. Die kurz- und langfristige Anwendung dieser Therapie verbessert die Stärke der ventrikulären Kontraktion und damit die Pumpleistung des Herzens durch Modulation (Anpassung) der myokardialen Kontraktilität. Eine Verringerung der Gesamt-Mortalität konnte mittels randomisiert-kontrollierter Studien bislang jedoch nicht nachgewiesen werden.
Die kardiale Kontraktilitätsmodulation wird mit Hilfe eines implantierten herzschrittmacherähnlichen Geräts durchgeführt, das nicht-exzitatorische Stimulationen (NES) zeitlich auf den elektrischen Herzzyklus abgestimmt an den Herzmuskel abgibt. Anders als ein Schrittmacher, der ein elektrisches Signal mit der Absicht liefert, zu einer Herzkontraktion zu führen, wendet diese Therapie NES an, welche angepasst und synchronisiert an die elektrische Aktion im Herzzyklus abgegeben werden.
Die Abgabe der elektrischen Signale an den Herzmuskel erfolgt bei der kardialen Kontraktilitätsmodulation während der absoluten Refraktärzeit der Herzmuskelzellen. In dieser Phase des Herzzyklus können elektrische Signale keine Bewegungen des Herzmuskels auslösen (nicht-exzitatorische Stimulation). Die verwendeten Signale erhöhen jedoch den Einstrom von Kalzium in die Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Im Gegensatz zu anderen funktionell-elektrostimulativen Verfahren zur Behandlung der Herzinsuffizienz wie bei der Therapie mit Herzschrittmachern oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICD) wirkt sich die kardiale Kontraktilitätsmodulation also nicht unmittelbar auf den Herzrhythmus aus, sondern zielt auf eine mittel- bis langfristige Verbesserung der Herzleistung ab. Eine zusammenfassende Auswertung (Metastudie) der vorliegenden Studien aus dem Jahr 2014 sowie eine Überblicksdarstellung der apparativen Behandlungsoptionen bei Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2013 kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung der kardialen Kontraktilitätsmodulation sicher ist, Herzinsuffizienz-Patienten generell davon profitieren und die Therapie die Belastbarkeit (Exercise tolerance, ET) und die Lebensqualität von Patienten mit bestimmten Formen der Herzinsuffizienz verbessern kann. Darüber hinaus zeigen vorläufige Daten zum Langzeitüberleben, dass Patienten, die die Therapie erhielten, im Vergleich zur erwarteten Sterblichkeit (Mortalität) in einer vergleichbaren Patientengruppe ohne die kardiale Kontraktilitätsmodulation eine verminderte Herzinsuffizienz-Sterblichkeit aufwiesen.J. Kuschyk, S. Roeger u. a.: Efficacy and survival in patients with cardiac contractility modulation: Long-term single center experience in 81 patients. In: International journal of cardiology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2015, , doi:10.1016/j.ijcard.2014.12.178, PMID 25662055.
Zulassung und Indikation Zulassung Auf Grundlage klinischer Untersuchungen sind die Geräte derzeit in allen Ländern der EU, in Australien, der Türkei, Indien, Hongkong sowie in allen weiteren Ländern zugelassen und verfügbar, die die CE-Kennzeichnung für medizinische Geräte verwenden.clinicaltrials.gov
In den USA wurde die kardiale Kontraktilitätsmodulation am 21. März 2019 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur klinischen Verwendung zugelassen.
Indikation mini|Phasen der Herzkontraktion im Sinusrhythmus, in der Mitte der QRS-Komplex
Gemäß der Zulassung stellt die kardiale Kontraktionsmodulation eine Behandlungsoption für Patienten ab 18 Jahren dar, die trotz medikamentöser Therapie aufgrund einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion (LVSD) an Beschwerden einer Herzinsuffizienz leiden. Welche Patientengruppen innerhalb der Rahmenvorgaben der Gerätezulassung in besonderem Maß von der kardialen Kontraktilitätsmodulation profitieren, ist Gegenstand weiterer Forschung.
Kriterien für die Einteilung von Patienten mit linksventrikulärer systolischer Herzinsuffizienz sind u. a. die Schwere der Erkrankung nach funktionellen Gesichtspunkten (NYHA-Klasse), der durchschnittliche Anteil der Blutmenge in der linken Herzkammer, der bei einem Herzschlag ausgeworfen wird (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF) und die Dauer des QRS-Komplexes in der Elektrokardiogramm-Kurve (EKG-Kurve). Studien zur kardialen Kontraktilitätsmodulation wurden überwiegend mit Patienten durchgeführt, die an einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II, III oder IV litten und eine normale Dauer des QRS-Komplexes (QRS-Dauer ≤ 120 ms) aufwiesen. Die Wirksamkeit der kardialen Kontraktilitätsmodulation bei Patienten in frühen Stadien der Herzinsuffizienz wurde bisher nicht untersucht.
Gemäß der nachträglichen Auswertung (Subgruppenanalyse) einer Studie könnte eine Gruppe von Patienten bestehen, die überdurchschnittlich gut auf die Therapie ansprach. Diese Patienten waren durch eine Erkrankungsschwere der NYHA-Klasse III und eine Auswurffraktion der linken Herzkammer (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥ 25 % charakterisiert.
Obwohl sich Studien zur kardialen Kontraktilitätsmodulation bisher auf Patienten mit einer (normalen) QRS-Dauer ≤ 120 ms konzentrierten, kann die Therapie unabhängig von der QRS-Dauer bei allen Patienten eingesetzt werden, die die Indikationkriterien der kardialen Kontraktilitätsmodulation erfüllen. Eine vorläufige Untersuchung hatte bereits früher gezeigt, dass die Behandlung auch bei Patienten wirksam und sicher ist, die zuvor nicht auf eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) angesprochen hatten.
Therapeutische Lücke der Herzinsuffizienz-Behandlung Die kardiale Resynchronisationstherapie (engl. Cardiac Resynchronization Therapy, CRT, auch bekannt als biventrikuläre Schrittmacherbehandlung) hat sich bei Herzinsuffizienz bewährt. Sie wird – verkürzend zusammengefasst – jedoch ausschließlich für Patienten mit erhaltenem Sinusrhythmus empfohlen, die einen QRS-Komplex mit einer Breite ≥ 120 ms und zusätzlich einen Linksschenkelblock bzw. ohne Linksschenkelblock einen QRS-Komplex mit einer Breite ≥ 150 ms aufweisen. Ein solcher verlängerter QRS-Komplex liegt jedoch nur bei etwa 30–40 % der Herzinsuffizienz-Patienten vor. 60–70 % der Patienten weisen hingegen einen normalen QRS-Komplex auf und können deshalb nicht mit kardialer Resynchronisationstherapie behandelt werden. Darüber hinaus sprechen etwa 30 % der für die CRT-Behandlung in Frage kommenden Patienten nicht auf die Therapie an.
Eine apparative Alternativ- oder Ergänzungsbehandlung zur medikamentösen Therapie existierte bisher nur in Form der Implantation eines Kunstherzens (Herzunterstützungssystem). Diese ist nur bei schwerkranken Patienten angezeigt und ist mit einer mehrstündigen Operation unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine verbunden. Bei Herzinsuffizienz-Patienten werden Kunstherzen in der Regel nur zur Überbrückung der Wartezeit bis zu einer Herztransplantation eingesetzt.
Aktuelle Forschungsergebnisse deuten an, dass die beschriebene therapeutische Lücke bei der Herzinsuffizienz-Behandlung von der kardialen Kontraktilitätsmodulation geschlossen werden könnte. Darüber hinaus war die kardiale Kontraktilitätsmodulation in einer Langzeit-Studie in der Lage, die bei Herzinsuffizienz oft auftretende und prognostisch ungünstige Zunahme der QRS-Dauer bei Herzinsuffizienz-Patienten mit anfangs normaler QRS-Dauer aufzuhalten. Dieses Ergebnis wurde als Bestätigung der Sicherheit der Behandlung und Hinweis gewertet, dass Patienten langfristig von der Behandlung profitieren könnten. Sollte sich der QRS-stabilisierende Effekt der Therapie in weiteren Studien bestätigen, wäre die kardiale Kontraktilitätsmodulation die erste apparative Behandlung der Herzinsuffizienz, die die bei Herzinsuffizienz prognostisch ungünstige Zunahme der QRS-Dauer aufhalten könnte.
Leitlinienempfehlungen In den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) von 2016 wird die kardiale Kontraktilitätsmodulation als eine Therapieoption genannt, die bei ausgewählten Patienten mit Herzinsuffizienz zu berücksichtigen ist.
Kontraindikation Die wichtigste Kontraindikation (Gegenanzeige) für die Behandlung der kardialen Kontraktilitätsmodulation ist permanentes oder wiederholtes länger anhaltendes Vorhofflimmern oder -flattern. Die Signalabgabe der verfügbaren Systeme wird auf Grundlage des elektrischen Signals der Herzvorhöfe (atriales Signal) berechnet und ausgelöst. Bei Vorhofflimmern oder -flattern ist das atriale elektrische Signal jedoch stark gestört und daher keine zuverlässige Grundlage der Signalberechnung. Das gilt in gleicher Weise auch für andere Störungen, die zu einer erheblichen Störung oder dem Ausbleiben des elektrischen Vorhofsignals führen. In der wissenschaftlichen Literatur wurde daher bereits ein verbesserter Algorithmus als wünschenswert bezeichnet, der unabhängig von den elektrischen Signalen der Herzvorhöfe arbeiten würde. Eine erste Studie konnte zudem nachweisen, dass ein veränderter Algorithmus die Behandlung von Patienten mit permanentem Vorhofflimmern ermöglichen kann.
Größere Abweichungen vom Sinusrhythmus wie sie bei häufigen zusätzlichen Herzschlägen (höhergradige Extrasystolie) oder einer ausgeprägten Signalweiterleitungsstörung im Herzen (AV-Blockierung von mehr als 300 ms) vorkommen, stellen ebenfalls Kontraindikationen dar. Bei bestehendem Linksschenkelblock und einer Breite des QRS-Komplexes ≥ 120 ms bzw. ohne Linksschenkelblock bei einer Breite des QRS-Komplexes ≥ 150 ms sollte eine CRT mittels biventrikulärem Herzschrittmacher in Betracht gezogen werden.
Die kardiale Kontraktilitätsmodulation kann gleichfalls nicht eingesetzt werden, wenn die technisch erforderlichen Elektroden nicht wie vorgesehen im Herzen positioniert werden können. Das kann z. B. bei einer künstlichen Herzklappe zwischen rechtem Vorhof und rechter Herzkammer (künstliche Trikuspidalklappe) der Fall sein, deren Funktion durch eine Herzkammerelektrode behindert würde, oder wenn es – etwa in Folge einer Thrombose – nicht gelingt, die Elektroden über die großen Venen der oberen Körperhälfte bis zum Herz vorzuschieben (diese Einschränkungen gelten gleichermaßen u. a. auch für die Herzschrittmacher- und ICD-Behandlung). Eine Kontraindikation besteht darüber hinaus bei Patienten mit VVI-Herzschrittmacher, die zu 100 % stimuliert werden.
Wirkmechanismus Der Wirkmechanismus der kardialen Kontraktilitätsmodulation ist seit Entdeckung der Behandlungsmethode Gegenstand fortlaufender Forschung. Anhand von Tierversuchen und Untersuchungen von menschlichem Herzmuskelgewebe, das durch Biopsien gewonnen wurde, konnten bis heute wesentliche Teilschritte des Wirkmechanismus entschlüsselt werden.
Nach aktuellem Verständnis (Stand: Februar 2015) kann der Wirkmechanismus der kardialen Kontraktilitätsmodulation wie folgt zusammengefasst werden: Die elektrischen, während der elektrischen Nicht-Erregbarkeit der Herzmuskelzellen (absolute Refraktärzeit) verabreichten Signale bewirken einen vermehrter Einstrom von Kalzium in die Zellen. Dadurch verlängert sich die elektrische Erregung der Zellen. Die Muskelfunktion wird gestärkt. Innerhalb von Minuten kommt es darüber hinaus zu einer Umstellung und schließlich zu einer Normalisierung des bei Herzinsuffizienz gestörten Zellstoffwechsels durch eine veränderte Aktivierung der Erbinformation der Zelle. Diese günstige Wirkung tritt anfangs nur in der Nähe der Elektroden auf, breitet sich aber mit zunehmender Anwendungsdauer auch in elektrodenferne Bereiche der Herzmuskulatur aus. Es kommt zu einem Rückumbau der geschädigten Zellen hin zu einer gesünderen Struktur und Funktion. In günstigen Fällen können krankheitsbedingte Veränderungen an den Herzkammern teilweise rückgängig gemacht werden. Dieser Prozess wird als reverses Remodeling oder Re-Remodeling bezeichnet.