Das Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert (kurz: Oligodendrogliom, von griechisch oligos „wenig“, dendron „Baum“, glia „Leim“; veraltet: Oligodendrozytom) ist ein Gliom (also ein Hirntumor), dessen Zellen Oligodendrozyten ähnlich sehen. Er wird anhand histologischer und genetischer Kriterien definiert und den WHO-Graden 2 oder 3 für Tumoren des zentralen Nervensystems zugewiesen. Es vereint die früheren Entitäten Oligodendrogliom und Anaplastisches Oligodendrogliom in einem Tumortyp.
Die meisten Tumoren treten ohne familiäre Häufung im Erwachsenenalter auf. Der Tumor kann mittels Operation, Bestrahlung und Chemotherapie behandelt, aber aufgrund seines infiltrativen Wachstums nicht geheilt werden. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt 60 bis 85 Prozent.
Geschichte Das Oligodendrogliom als eigenständiger, überwiegend aus Oligodendrozyten bestehender Tumortyp wurde 1924 von Percival Bailey vorgeschlagen. Eine Erstbeschreibung folgte 1926 zusammen mit Harvey Cushing, und 1929 veröffentlichte Bailey mit Paul Bucy eine ausführlichere Klassifikation. Lange Zeit wurde der Tumor anhand histologischer Kriterien diagnostiziert und die beiden Varianten Oligodendrogliom und anaplastisches Oligodendrogliom unterschieden. Mit der vierten und fünften Auflage der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems wurden eine gleichzeitige IDH-Mutation und 1p/1q-Kodeletion als diagnostische Kriterien festgelegt und der Tumor entsprechend umbenannt.
Epidemiologie Viele epidemiologische Daten beziehen sich noch auf histologisch gestellte Diagnosen und sind deswegen nicht eins zu eins auf die aktuellen, molekulargenetisch definierten Typen anwendbar.
Der Tumor tritt besonders bei Erwachsenen im mittleren Lebensalter (35–50 Jahre) auf und ist bei Kindern sehr selten. Oligodendrogliome und anaplastische Oligodendrogliome traten in den USA mit einer Häufigkeit von zweieinhalb beziehungsweise einem Fall pro eine Million Menschen pro Jahr auf, letztere etwas häufiger bei Männern.
Die meisten Fälle sind sporadisch, also ohne familiäre Häufung. Dennoch kann es im Rahmen mancher Syndrome (Lynch-Syndrom, Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom etc.) und Einzelnukleotid-Polymorphismen zu einem erhöhten Gliomrisiko kommen. In einzelnen Fällen wurden diese Tumoren nach Gehirnbestrahlung,C. I. Huang, W. H. Chiou, D. M. Ho: Oligodendroglioma occurring after radiation therapy for pituitary adenoma. In: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 50, 1987, S. 1619–1624. GehirnverletzungenC. Perez-Diaz, A. Cabello, R. D. Lobato, J. J. Rivas, A. Cabrera: Oligodendrogliomas arising in the scar of a brain contusion. Report of two surgically verified cases. In: Surgical Neurology. 24, 1985, S. 581–586. oder bei Multipler SkleroseM. T. Giordana, A. Mauro, R. Soffietti, M. Leone: Association between multiple sclerosis and oligodendroglioma. Case report. In: Ital J Neurol Sci. 2, 1981, S. 403–409. beschrieben. Zudem gibt es Fallberichte mit familiären Häufungen.J. M. Kros, S. T. Lie, S. Z. Stefanko: Familial occurrence of polymorphous oligodendroglioma. In: Neurosurgery 34, 1994, S. 732–736; discussion S. 736. Widersprüchliche Daten liegen über eine virale Induktion vor.E. C. Holland, Y. Li, J. Celestino, C. Dai, L. Schaefer, R. A. Sawaya, G. N. Fuller: Astrocytes give rise to oligodendrogliomas and astrocytomas after gene transfer of polyoma virus middle T antigen in vivo. In: Am J Pathol. 157, 2000, S. 1031–1037.
Entstehung Als Auslöser des Oligodendroglioms wird eine Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase gesehen, die ein mutagenes Umfeld schafft. Mit der Zeit kommen Mutationen hinzu und der Tumor entartet weiter.
Welche Zellart oder Zellarten Ursprung von Oligodendrogliomen sein können, ist, wie bei anderen Gliomen, nicht abschließend geklärt. In den Tumoren finden sich Zellen mit astrozytärer, oligodendrozytärer und neuroblastärer Differenzierung. In der aktuellen wissenschaftlichen Literatur werden unter anderem Stammzellen oder gliale Progenitorzellen als Ausgangspunkt diskutiert.
Symptome Klinische Erstsymptome können neben den allgemeinen Hirndruckzeichen wie Kopfschmerzen, anhaltender Übelkeit und Erbrechen typischerweise auch epileptische Anfälle sein.
Bildgebung mini|Oligoastrozytom, Grad 3 in der Schnittbildgebung. A, B: CT-Bilder mit aufgehellten Verkalkungen. C: MRT, T2-gewichtet, D: MRT, T1-gewichtet, mit Kontrastmittel, ohne Anreicherung im Tumor Typischerweise erfolgt die Diagnostik durch eine Magnetresonanztomographie mit und ohne Kontrastmittelgabe oder durch eine Computertomografie (CT). Eine Kontrastmittelanreicherung zeigt nicht so sicher wie bei Astrozytomen einen Übergang zur Anaplasie an.
Die meisten Oligodendrogliome zeigen Verkalkungen, bei Grad 3 sind diese fast immer vorhanden.
Pathologie Ein Oligodendrogliom wird von der WHO als diffuses Gliom mit Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase-Gene IDH1 oder IDH2 und 1p/19q-Kodeletion definiert.
Makropathologie Oligodendrogliome treten vor allem im Großhirn mit einer Verteilungsfrequenz von 3:2:2:1 zwischen Stirn-, Scheitel-, Schläfen- und Hinterhauptslappen auf. Bei einer Ausbreitung in drei oder mehr Lappen spricht man von einer Gliomatosis cerebri.
Oligodendrogliome liegen meist im Cortex oder der Weißen Substanz. Sie sind vom übrigen Gewebe recht gut abgrenzbare, weiche Tumoren mit sichtbaren, teilweise steinartigen Verkalkungen. Häufig finden sich Zysten und Blutungen, bei Grad 3 können auch Nekrosen sichtbar sein.
Histologie mini|Oligodendrogliom in der HE-Färbung: Gut zu sehen sind spiegeleiartige Zellen mit feinen, gerade Kapillaren. Die Tumorzellen wachsen teils diffus ins Gewebe ein und teils nodulär. Mikroskopisch erkennt man optisch leere Räume um die Zellkerne, ein sogenanntes typisches „Spiegelei-“ oder „Honigwabenmuster“ – ein Artefakt aus der histologischen Aufarbeitung. Weiterhin erkennt man sehr gleichförmige runde Zellkerne und langgezogene gerade Kapillaren.
Zellteilungen sind bei Grad 2 höchstens vereinzelt sichtbar, der Proliferationsmarker Ki-67 ist meist bei weniger als fünf Prozent der Zellen positiv. Grad 3 zeigt häufigere Mitosen und meist mehr als zehn Prozent Ki-67-positive Zellen.
Im Gegensatz zu anderen diffusen Gliomen zeigen Oligodendrogliome besonders häufig (Mikro-)Verkalkungen. Teilweise finden sich auch muzinöse, mikrozystische oder bindegewebliche Abschnitte.
Molekulargenetik Die Gain-of-function-Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) ist in 90 % der Fälle die R132H-Mutation von IDH1, bei der eine einzige Aminosäure an Position 132 – Arginin (R) gegen Histidin (H) – ausgetauscht ist. Seltener kommen atypische Mutationen von IDH1 oder IDH2 vor, wobei insbesondere IDH2-Mutationen häufiger als beim IDH-mutierten Astrozytom sind. Diese Mutationen beeinträchtigen die Umwandlung von Isocitrat in α-Ketoglutarat, was für die zelluläre Energiebereitstellung notwendig ist, und reduzieren es stattdessen direkt zu 2-Hydroxyglutarat, dessen erhöhter Spiegel epigenetische Veränderungen, vor allem Hypermethylierungen, verursacht. Dieser Zustand wird als glioma-associated CpG island methylator phenotype (G-CIMP) bezeichnet und geht mit veränderter Expression diverser Regulatoren des Zellwachstums, sogenannter Onko- und Tumorsuppressorgene, einher.
Als Ursache der 1p/19q-Kodeletion 19q wurde eine centromere oder pericentromere Translokation identifiziert. Unter Verlust des kurzen Arms von Chromosom 1 (1p) und des langen Arms von Chromosom 19 (19q) verbinden sich der kurze Arm von Chromosom 19 (19p) mit dem langen Arm von Chromosom 1 (1q).R. B. Jenkins, H. Blair, K. V. Ballman, C. Giannini, R. M. Arusell, M. Law, H. Flynn, S. Passe, S. Felten, P. D. Brown, E. G. Shaw, J. C. Buckner: A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma. In: Cancer Res. 66, 2006, S. 9852–9861.C. A. Griffin, P. Burger, L. Morsberger, R. Yonescu, S. Swierczynski, J. D. Weingart, K. M. Murphy: Identification of der(1;19)(q10;p10) in five oligodendrogliomas suggests mechanism of concurrent 1p and 19q loss. In: J Neuropathol Exp Neurol. 65, 2006, S. 988–994. Mit der Kodeletion gehen charakteristische Inaktivierungen von Tumorsuppressorgenen auf den Armen der verbleibenden, vollständigen Chromosomenkopien einher. Inaktivierungen des CIC-Gens auf 19q liegen bei 70 % der Oligodendrogliome vor. Der Aktivitätsverlust des Transkriptionsfaktors verursacht unter anderem eine Aktivierung von MAPK-Signalwegen und, gemeinsam mit der IDH-Mutation, eine erhöhte 2-Hydroxyglutarat-Produktion. Auf 1p liegen Gene für den Notch-Signalweg und FUBP1, diese sind in 15 % bzw. 25 % der Fälle mutiert und verursachen ebenfalls diverse onkogene Veränderungen.
Die sonst bei Glioblastomen und IDH-mutierten Astrozytomen häufig zu findenden Mutationen von TP53 und ATRX fehlen bei primären Oligodendrogliomen fast völlig. TP53-Mutationen können jedoch bei Rezidiven, vor allem nach Temozolomid- und Strahlentherapie, vorkommen.
Rund 90 % der Oligodendrogliome weisen eine Mutation des TERT-Promotors auf. Dies ermöglicht eine Verlängerung der Telomere und damit die Unterdrückung des Zelltods und mehr Zellteilungen.
Homozygote Deletionen von CDKN2A/B sind, wie bei anderen Gliomen, mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Solche Tumoren sind selten und werden als Grad 3 klassifiziert.
Klassifikation und Gradierung Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems unterscheidet Subtypen der Grade 2 und 3, wobei strikte histologische Kriterien bislang fehlen.
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert, Grad 2
Grad-2-Oligodendrogliome zeigen kaum Mitosen und keine Anaplasien und wurden früher als (diffuses) Oligodendrogliom bezeichnet.
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert, Grad 3
Grad-3-Oligodendrogliome zeigen Anaplasien und wurden früher als anaplastisches Oligodendrogliom klassifiziert. In Abgrenzung zu Grad 2 zeigt es vermehrte Zellteilungen, größere Zelldichte, schnelles Wachstum von Blutgefäßen (mikrovaskuläre Proliferation) und teilweise auch Nekrosen. Homozygote Deletionen von CDKN2A/B kommen ausschließlich bei diesem Grad vor.
Oligodendrogliom, NOS
Wenn keine vollständige molekulargenetische Diagnostik verfügbar ist, kann der Tumor anhand einer oligodendrogliomtypischen Histologie und mit dem Zusatz NOS () klassifiziert werden. In Abhängigkeit von etwaigen Anaplasien können NOS-Oligodendrogliomen der Grad 2 oder 3 zugewiesen werden.
Oligoastrozytome
Tumoren mit astozytären und oligodendrogliären Anteilen wurden früher als Oligoastrozytome („Mischgliome“) bezeichnet. Durch molekulargenetische Verfahren können diese heute fast immer entweder den IDH-mutierten Astrozytomen oder Oligodendrogliomen zugeteilt werden und bilden keinen eigenen Tumortyp mehr. Wenn keine molekulargenetische Testung möglich ist, können entsprechende Tumoren anhand ihrer Histologie als Oligoastrozytom, NOS klassifiziert werden. Bei molekulargenetischem Nachweis von Zellen mit als auch ohne 1p/19q-Kodeletion spricht man von einem „dualen Genotyp“, diese Tumoren können als Oligoastrozytom, NEC () diagnostiziert werden.
Forschung Teilweise wird in der Literatur ein distinkter Tumortyp vorgeschlagen, der jedoch noch nicht in die aktuelle WHO-Klassifikation oder Leitlinien aufgenommen wurde.
Therapie Die Therapie des Oligodendroglioms ist vom Allgemeinzustand der Patientinnen und Patienten, den Therapiezielen und Grad und Lokalisation des Tumors abhängig. Sie wird interdisziplinär im Rahmen eines Tumorboards zwischen der Neuroonkologie, Neuroradiologie, Neuropathologie, Neurochirurgie und Radioonkologie besprochen. Die Standardtherapie ist eine Kombination aus chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie, ergänzt durch supportive Maßnahmen.
Chirurgische Therapie