Als Proteinfehlfaltungserkrankungen, auch Proteinfaltungserkrankungen (engl. protein misfolding diseases oder protein misfolding disorders oder conformational diseases oder proteopathies) genannt, bezeichnet man solche Erkrankungen, die durch falsch gefaltete Proteine innerhalb und außerhalb von Zellen verursacht werden. Entweder werden die fehlgefalteten Proteine in den Zellen eingelagert oder im Proteasom abgebaut. Im ersten Fall bilden sich dabei toxische Ablagerungen (Plaques), im zweiten tritt ein Funktionsverlust, bedingt durch einen Mangel des entsprechenden Proteins in der Zelle beziehungsweise im gesamten Organismus, ein. Beides kann über die Zeit für den Betroffenen pathologisch werden und abhängig vom betroffenen Protein zu unterschiedlichen Erkrankungen führen.
Biochemischer Mechanismus mini|hochkant=2|Schematische Darstellung der Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischem Retikulum (ER). Das über ein Transportprotein in das ER eingeschleuste lineare ungefaltete Protein beginnt sich mit der Hilfe von Chaperonen (nicht eingezeichnet) zu falten. Wird es von der Proteinqualitätskontrolle als korrekt gefaltet erkannt, wird es per Vesikel aus dem ER ausgeschleust. Fehlgefaltete Proteine werden über ein Transportprotein in das Zytosol geschleust und dort in einem Proteasom in Fragmente zerlegt. Amorphe Aggregate können auch über Autophagozytose abgebaut werden. Werden zu viele Moleküle wegen Fehlfaltung abgebaut, so kann dies zu einem Funktionsverlust in der Zelle oder dem ganzen Organismus führen. Bilden sich zu viele unlösliche, nicht mehr abbaubare Aggregate, so entstehen für die Zelle und den gesamten Organismus toxische Ablagerungen.D. M. Cyr, D. N. Hebert: Protein quality control–linking the unfolded protein response to disease. Conference on 'From Unfolded Proteins in the Endoplasmic Reticulum to Disease'. In: EMBO Reports. Band 10, Nummer 11, November 2009, S. 1206–1210, . doi:10.1038/embor.2009.224. PMID 19851332. . In den meisten Zellen aller Organismen werden im Rahmen der Proteinbiosynthese ständig die verschiedensten Proteine (Eiweiße) produziert, die in der Zelle und im gesamten Organismus die unterschiedlichsten Funktionen erfüllen. Für eine korrekte Funktion eines Proteins ist dessen Tertiärstruktur von entscheidender Bedeutung. Diese Struktur wird durch einen Prozess erreicht, der Proteinfaltung genannt wird. Die Proteinfaltung ist ein komplexer und empfindlicher Vorgang. Die korrekte Proteinfaltung wird von der Proteinqualitätskontrolle überwacht. Statistisch gesehen werden etwa 30 % aller Proteine aus der Proteinbiosynthese nicht korrekt gefaltet und normalerweise innerhalb von etwa zehn Minuten im Proteasom der Zelle abgebaut.U. Schubert, L. C. Antón u. a.: Rapid degradation of a large fraction of newly synthesized proteins by proteasomes. In: Nature. Band 404, Nummer 6779, April 2000, S. 770–774, . doi:10.1038/35008096. PMID 10783891.S. B. Qian, J. R. Bennink, J. W. Yewdell: Quantitating defective ribosome products. In: Methods in Molecular Biology. Band 301, 2005, S. 271–281, . doi:10.1385/1-59259-895-1:271. PMID 15917638. Die Ansammlung von Proteinen mit fehlerhafter Faltung im endoplasmatischen Retikulum führt zur Unfolded Protein Response, einer Stressantwort der Zellen, die mit einer Unterdrückung der Translation und einer verstärkten Synthese von Chaperonen verbunden ist.
Ein einziges falsch gefaltetes Proteinmolekül ist nicht für die schweren Krankheitsbilder von Proteinfehlfaltungserkrankungen verantwortlich. Dafür müssen große Mengen dieser Proteine entstehen oder sich die Anzahl der korrekt gefalteten Moleküle verringern. Bei Prionen geschieht dies, weil ein falsch gefaltetes Molekül beim Kontakt mit einem korrekt gefalteten Molekül das korrekte dazu veranlasst, sich zu entfalten und zuletzt falsch wieder zusammenzufalten. Da das erste falsch gefaltete Protein durch diesen Vorgang nicht verändert wird (es funktioniert also als Enzym), sind danach zwei falsch gefaltete Moleküle vorhanden. Diese können weitere korrekte Moleküle umfalten.
Die fehlerhaften Proteine werden auch als defekte ribosomale Produkte (engl. defective ribosomal products, DRiPs) bezeichnet.J. W. Yewdell, L. C. Antón, J. R. Bennink: Defective ribosomal products (DRiPs): a major source of antigenic peptides for MHC class I molecules? In: Journal of Immunology. Band 157, Nummer 5, September 1996, S. 1823–1826, . PMID 8757297. (Review).
Ursachen Die Gründe für eine falsche Proteinfaltung sind vielschichtig. Genmutationen in Exons, die zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz, also der Primärstruktur des Genproduktes führen, haben unmittelbare Einflüsse auf die Sekundär- und Tertiärstruktur, beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik. Auch Fehler bei der Transkription oder der Translation können zu Fehlfaltungen der Proteine führen. Ein weiterer möglicher Faktor ist die Umwelt; so wird bei den infektiösen Prionerkrankungen das Prion-Protein mit der Nahrung aufgenommen oder mit chirurgischem Besteck übertragen. Inzwischen gibt es auch erste Hinweise auf ein von Palmfarnen und Cyanobakterien produziertes Toxin (BMAA), das durch seinen Einbau in Proteine zu deren Fehlfaltung und so möglicherweise zu einer Form von ALS führt.Rachael Anne Dunlop, Paul Alan Cox u. a.: The Non-Protein Amino Acid BMAA Is Misincorporated into Human Proteins in Place of l-Serine Causing Protein Misfolding and Aggregation. In: PLoS ONE. 8, 2013, S. e75376, doi:10.1371/journal.pone.0075376.
Gain-of-toxic-function mini|Feingeweblicher Schnitt mit Alzheimer-Plaques mini|α-Synuclein-Färbung eines Lewy-Körperchens in der Substantia nigra bei Parkinson-Krankheit. Können die DRiPs im Proteasom nicht abgebaut werden, beispielsweise, weil sie sich zuvor zu Aggregaten zusammengelagert haben, so sammeln sich die DRiPs in der Zelle an. Dort können sie mit der Zeit pathologisch werden, das heißt zu spezifischen Erkrankungen führen. Die Proteinaggregate führen vor allem zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit oder Chorea Huntington. Die Aggregate haben in den Zellen eine neue toxische Funktion. Für die toxische Wirkung innerhalb der Zellen wird der englischsprachige Begriff gain of (toxic) function verwendet.K. F. Winklhofer, J. Tatzelt, C. Haass: The two faces of protein misfolding: gain- and loss-of-function in neurodegenerative diseases. In: The EMBO Journal. Band 27, Nummer 2, Januar 2008, S. 336–349, . doi:10.1038/sj.emboj.7601930. PMID 18216876. . (Review).
In der englischsprachigen Fachliteratur haben sich für diese Form der Proteinfehlfaltungserkrankungen die Begriffe proteinopathy und proteopathy etabliert. Die dem entsprechenden deutschen Begriffe Proteopathie und Proteinopathie (das Präfix Proteo- = ‚Protein‘ und das Suffix -pathie = ‚Erkrankung‘) haben sich dagegen in der deutschsprachigen Fachliteratur bisher kaum durchgesetzt.
Derzeit (Stand 2011) sind über 100 Proteinopathien bei Mensch und Tier bekannt. Sie werden durch die Ablagerung von etwa 20 nicht-homologen Proteinen verursacht. Eine große und wichtige Gruppe bilden dabei die Amyloidosen.R. Kisilevsky: Amyloids: tombstones or triggers? In: Nature medicine. Band 6, Nummer 6, Juni 2000, S. 633–634, . doi:10.1038/76203. PMID 10835676. (Review).
Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen mit gain of toxic function zählen unter anderem folgende Erkrankungen: Erkrankung verursachendes Protein Anmerkungen Alzheimer-Krankheit β-Amyloid, Tau Typ Tauopathie Pick-Krankheit Tau Typ Tauopathie Kortikobasale Degeneration Tau Typ Tauopathie Silberkornkrankheit Tau Typ Tauopathie Progressive supranukleäre Blickparese Tau Typ Tauopathie Parkinson-KrankheitY. L. Lyubchenko, B. H. Kim u. a.: Nanoimaging for protein misfolding diseases. In: Wiley interdisciplinary reviews. Nanomedicine and nanobiotechnology. Band 2, Nummer 5, 2010 Sep-Oct, S. 526–543, . doi:10.1002/wnan.102. PMID 20665728. (Review). α-Synuclein Typ Synucleinopathie Multisystematrophie α-Synuclein Typ Synucleinopathie Lewy-Körper-Demenz α-Synuclein Typ Synucleinopathie Chorea Huntington Huntingtin Polyglutaminerkrankung (polyglutamine expansion disease) aus der Familie der Trinukleotiderkrankungen Spinozerebelläre AtaxieL. Schöls, O. Riess, T. Schmidt: Autosomal dominant vererbte spinozerebellare Ataxien: Klinik, Genetik und Pathogenese. In: Dtsch Arztebl. Band 98, Nummer 23, 2001, S. A-1546 / B-1319 / C-1233. u. a. Ataxin-2 Polyglutaminerkrankung Spinobulbäre Muskelatrophie Typ KennedyV. Tarlac, E. Storey: Role of proteolysis in polyglutamine disorders. In: Journal of Neuroscience Research. Band 74, Nummer 3, November 2003, S. 406–416, . doi:10.1002/jnr.10746. PMID 14598317. (Review). Androgenrezeptor Polyglutaminerkrankung Dentatorubro-Pallidoluysische Atrophie (DRPLA) Atrophin Polyglutaminerkrankung ATTR-Amyloidose und AP-Amyloidose Transthyretin Amyloidose erbliche systemische Amyloidose (meist) Transthyretin Amyloidose nicht-erbliche systemische AmyloidoseM. Ramírez-Alvarado, J. N. Buxbaum: Systemic Amyloidose. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 325–346. Immunglobulin-Leichtketten (AL-Typ), APP-Fragmente (AA-Typ), β2-Mikroglobulin (AB-Typ) Amyloidose Creutzfeldt-Jakob-KrankheitV. L. Sim, B. Caughey: Prion Disease Therapy: Trials and Tribulations. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 259–304. Prionen Prionenerkrankungen, u. a. auch tödliche familiäre Schlaflosigkeit, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, Kuru Katarakt (grauer Star)J. Wang, J. A. King: Cataract as a Protein-Aggregation Disease. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 487–516. multiple Proteine Denaturierung von verschiedenen Linsen-ProteinenAmyotrophe Lateralsklerose (zumindest bei einigen Varianten der Erkrankung)P. B. Stathopulos, J. A. Rumfeldt u. a.: Cu/Zn superoxide dismutase mutants associated with amyotrophic lateral sclerosis show enhanced formation of aggregates in vitro. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 100, Nummer 12, Juni 2003, S. 7021–7026, . doi:10.1073/pnas.1237797100. PMID 12773627. . TDP-43, FUS, SOD1 Alexander-KrankheitL. Wang, K. J. Colodner, M. B. Feany: Protein misfolding and oxidative stress promote glial-mediated neurodegeneration in an Alexander disease model. In: The Journal of Neuroscience. Band 31, Nummer 8, Februar 2011, S. 2868–2877, . doi:10.1523/JNEUROSCI.3410-10.2011. PMID 21414908. . Saures Gliafaserprotein (GFAP) CADASILD. Hervé, H. Chabriat: CADASIL. In: Journal of geriatric psychiatry and neurology. Band 23, Nummer 4, Dezember 2010, S. 269–276, . doi:10.1177/0891988710383570. PMID 21045164. (Review). Notch 3 Sichelzellenanämie Hämoglobin Frontotemporallappen-Degeneration (FTLD-TLP) TDP-43 Alveolarproteinose Surfactant-Protein-C Sporadische EinschlusskörpermyositisA. A. Amato, R. J. Barohn: Inclusion body myositis: old and new concepts. In: Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. Band 80, Nummer 11, November 2009, S. 1186–1193, . doi:10.1136/jnnp.2009.173823. PMID 19864656. (Review). β-Amyloid (noch nicht gesichert) Diabetes mellitus Typ 2L. Skora: High-resolution characterization of structural changes involved in prion diseases and dialysis-related amyloidosis. (PDF; 4,3 MB) Dissertation, Georg-August-Universität Göttingen, 2009, S. iii. Amylin
Loss-of-physiological-function