mini|Franz Hofmann, um 2000

Franz Bernhard Hofmann (* 21. Mai 1942 in Wien) ist ein deutscher Pharmakologe.

Leben Hofmanns Vater war Ulrich Hofmann (1903–1986), Direktor des Instituts für anorganische und analytische Chemie der Technischen Hochschule Wien und des anorganisch-chemischen Instituts der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg. Seine Mutter war die Ärztin Renate Hofmann geb. Schiebeler. Schon der Großvater väterlicherseits war Chemiker. Unter den früheren Vorfahren waren Juristen und Theologen. Franz besuchte bis zum Abitur 1962 das humanistische Ludwig-Georgs-Gymnasium in Darmstadt. Er studierte in Heidelberg, an der Ludwig-Maximilians-Universität München und an der Freien Universität Berlin Medizin. Seine Doktorarbeit schrieb er bei Hans Lettré (1908–1971) am Heidelberger Institut für Experimentelle Krebsforschung.Dissertation: Über die Wirkung einiger Colchizinderivate auf den Mäuse-Ascites-Tumor. 1968 wurde er zum Dr. med. promoviert.

Von 1970 bis 1985 arbeitete er an dem von Franz Gross (1913–1984) und anschließend Ulrich Schwabe (* 1935) geleiteten Heidelberger Pharmakologischen Institut. Unterbrochen wurde die Heidelberger Zeit 1973–1975 durch einen Aufenthalt am Department of Biological Chemistry der University of California, Davis bei Edwin Gerhard Krebs, der 1992 mit Edmond Henri Fischer für die Entdeckung der biologischen Steuerung durch reversible Proteinphosphorylierung den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielt. 1977 habilitierte sich Hofmann mit einer Arbeit „Charakterisierung der cAMP-abhängigen Protein-kinasen“ für Pharmakologie und Toxikologie. 1985 folgte er als Nachfolger von Volker Ullrich (* 1939) einem Ruf auf den Lehrstuhl für Physiologische Chemie der Universität des Saarlandes in Homburg und 1990 als Nachfolger von Melchior Reiter (1919–2007) einem Ruf auf den Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der Technischen Universität München, den er bis zu seiner Emeritierung 2008 innehatte.Hofmann auf der Internetseite der Technischen Universität München. Abgerufen am 17. Januar 2013. Während der Münchener Jahre war er von 1992 bis 1993 auch Gründungsdirektor des Berliner Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie, das damals aus dem Institut für Wirkstoffforschung der Deutschen Demokratischen Republik hervorging. Von 1995 bis 2004 leitete er das Institut für Physiologische Chemie der Technischen Universität München kommissarisch.

Er ist verheiratet mit der Dermatologin Heidelore Hofmann geb. Schultze, mit der er einen Sohn hat.

Forschung In den späten 1950er Jahren hatte Earl Wilbur Sutherland mit seiner Gruppe das cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP) als einen second messenger bei der Wirkung chemischer Botenstoffe wie des Adrenalins entdeckt. „Diese Entdeckung legte mit einem Schlag die Barrieren zwischen der Pharmakologie und der Biochemie nieder, zum großen Vorteil beider Disziplinen.“H.P. Rang und M.M. Dale: Pharmacology, 2. Auflage. Edinburgh, Churchill Livingstone 1991, S. 38. ISBN 0-443-04110-5 Seitdem sind die chemischen oder physikalisch-chemischen Reaktionskaskaden zwischen dem Kontakt von Pharmaka mit einer Zelle und der Antwort der Zelle, etwa einer Muskelkontraktion oder -erschlaffung, ein Hauptgegenstand der pharmakologischen Grundlagenforschung. Sie sind auch Franz Hofmanns Arbeitsgebiet, innerhalb dessen er sich auf Proteinkinasen, die durch cyclische Nukleotide reguliert werden, auf spannungsabhängige Calciumkanäle und auf Ionenkanäle, die durch cyclische Nukleotide reguliert werden, konzentriert.

cGMP-abhängige Proteinkinasen Enzymproteine und Gene Kurz bevor Hofmann 1970 im Heidelberger Pharmakologischen Institut begann, war (1963) ein zweites cyclisches Nukleotid entdeckt worden, das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP); hatte (1969) die Gruppe um Günter Schultz in Heidelberg ein cGMP-bildendes Enzym gefunden, eine Guanylylcylase, der cAMP-bildenden Adenylylcyclase analog;E. Böhme, K. Munske und G. Schultz: Bildung von cyclischem Guanosin-3‘,5‘-monophosphat in verschiedenen Geweben der Ratte. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 264, 1969, S. 220–221 und hatte (1968) Edwin Gerhard Krebs mit seiner Gruppe erkannt, dass cAMP eine cAMP-abhängige Proteinkinase, die Proteinkinase A, aktivierte und so die Phosphorylierung bestimmter Proteine vermehrte. Tat cGMP das gleiche? In den Worten Hofmanns und seines Doktoranden Guido Sold 1972: „… so far no system is known which is regulated by cGMP in mammalian tissues. In analogy to what has been found for cAMP one part of such a system could be a protein kinase regulated by cGMP. To examine such a possibility we studied the ability of cGMP and cAMP to stimulate the phosphorylation of histone by a protein kinase preparation from rat cerebellum.“ Die Antwort lautete: Ja, im Kleinhirn von Ratten gab es eine durch cGMP stimulierte, von der cAMP-stimulierten verschiedene Proteinkinase, und zwar im Cytoplasma gelöst. Es war der erste Nachweis des Enzyms bei Säugern, nachdem es kurz zuvor bei Krebsen gefunden worden war. Hofmann erschloss sich damit ein Thema, das ihn bis heute (2011) beschäftigt.

cGMP-abhängige Proteinkinasen wurden auch in anderen Organen gefunden, so im Herzen, in Thrombocyten und in glatter Muskulatur. Außer der gelösten Kinase, cGKI, gab es eine membrangebundene, cGKII, und von der löslichen gab es, bereits 1972 bemerkt, zwei durch alternatives Splicing gebildete Isoformen, cGKIα und cGKIβ, jede aus zwei identischen Untereinheiten bestehend. 1989 schließlich gelang es Hofmanns Gruppe gleichzeitig mit einer zweiten Gruppe, die cDNAs der beiden cGKI-Isoformen zu klonieren und damit ihre Aminosäuresequenz zu bestimmen. Wenig später wurde in anderen Laboratorien die cGKII kloniert.

Funktionen Die Frage nach den Funktionen der cGMP-abhängigen Proteinkinasen drängte besonders deshalb auf Antwort, weil 1977 festgestellt worden war, dass Nitrovasodilatatoren wie das Nitroglycerin, lange bekannte Arzneistoffe, die Blutgefäße durch Aktivierung der Guanylylcyclase und damit auf dem Weg über cGMP erweiterten. Darüber hinaus wurde 1980 ein den Nitrovasodilatatoren entsprechender körpereigener Botenstoff entdeckt, das Stickstoffmonoxid (NO). cGMP war also ein dem cAMP ebenbürtiger second messenger. Wirkte es in den Zellen – so wie cAMP über die Proteinkinase A – über die cGMP-abhängigen Proteinkinasen? Ließ es zum Beispiel so die glatte Muskulatur der Blutgefäße erschlaffen?

Hofmann griff zu der mit der Kenntnis der Gene gegebenen – molekulargenetischen – Möglichkeit, die Proteinkinasen durch Transfektion in Zellen einzuführen oder durch Gen-Knockout aus Zellen zu entfernen. Glatte Muskelzellen enthalten beide Isoformen der cGKI. Das Knockoutexperiment war eindeutig: Ausschaltung der cGKI bei Mäusen beseitigte die normale Relaxationswirkung von Stickstoffmonoxid und einem cGMP-ähnlichen Stoff auf die Blutgefäße, ohne die Relaxationswirkung eines cAMP-ähnlichen Stoffes zu beeinträchtigen. Außerdem war der arterielle Blutdruck der cGKI-defizienten Mäuse erhöht und reagierte nicht auf einen Nitrovasodilatator.

Also war wirklich bei der Erweiterung von Blutgefäßen dem cGMP eine Aktivierung der cGKI nachgeschaltet. Die weiteren Schritte sind bis heute nicht ganz klar. Das entscheidende Signal für die Kontraktion glatter Muskelzellen ist ein Anstieg ihrer cytoplasmatischen Calciumkonzentration. Calcium wird dabei unter anderem durch den second messenger Inositoltrisphosphat (IP3) aus dem intrazellulären endoplasmatischen Retikulum freigesetzt. Hofmanns Gruppe stellte fest, dass cGMP die IP3-vermittelte Freisetzung von Calcium via Aktivierung der cGKI hemmte. Als wichtigstes Ziel der Phosphorylierung bei dieser Hemmung wurde ein neues Protein identifiziert, das mit der cGKI und dem IP3-Rezeptor des endoplasmatischen Retikulums einen Komplex bildete und das die Autoren IRAG nannten, für IP3 receptor-associated cGMP kinase substrate. Analog Deletion der cGKI verhinderte oder verminderte auch Deletion von IRAG bei Mäusen die normale Relaxationswirkung von Stickstoffmonoxid und einem cGMP-ähnlichen Stoff auf die Blutgefäße.

Eine wichtige – aber keineswegs die einzige – Reaktionskaskade beim Kontakt von Stickstoffmonoxid oder Nitrovasodilatatoren mit Blutgefäßen lautete also:

„Stickstoffmonoxid → Aktivierung einer Guanylylcyclase → Bildung von cGMP → Aktivierung von cGKI → Phosphorylierung von IRAG → Hemmung der IP3-vermittelten Freisetzung von Calcium aus dem endoplasmatischen Retikulum → Gefäßerweiterung.“

Zusammengefasst haben sich folgende Funktionen der des cGMP → cGKI-Weges ergeben:

Erschlaffung der glatten Blutgefäßmuskulatur durch Stickstoffmonoxid und verwandte Stoffe, wie oben beschrieben, aber auch durch atriales natriuretisches Peptid (ANP) und verwandte Peptide, die ebenfalls eine Guanylylcyclase aktivieren; Erschlaffung der glatten Darmmuskulatur und damit Regelung der Darmtätigkeit; auch hier ist die IRAG-Kaskade beteiligt; Erschlaffung der glatten Muskulatur der Schwellkörper des Penis und damit Erektion; cGKI-defizient männliche Mäuse erzeugten viel weniger Nachkommen als normale; Hemmung der Thrombocytenaggregation, eine weitere auch therapeutisch wichtige Wirkung von Stickstoffmonoxid, wieder über IRAG; Hemmung der Freisetzung von Glucagon aus den Langerhans-Inseln des Pankreas; Leitung des Wachstumskegels der Axone beim Wachstum von Nervenzellen; Sensibilisierung gegenüber Schmerzreizen; Anpassungen im Nervensystem wie die Langzeit-Depression im Kleinhirn.

Auch die cGKII hat Hofmanns Gruppe durch Gen-Knockout ausgeschaltet und folgende Funktionen des cGMP → cGKII-Weges gefunden: Stimulation der Sekretion von Chloridionen und Wasser ins Darmlumen; Förderung der Knochenbildung; die cGKII-defizienten Mäuse blieben zwergwüchsig; Anpassung der „inneren Uhr“ im Nucleus suprachiasmaticus an die äußere Zeit.

cAMP-abhängige Proteinkinase Sein Aufenthalt an der University of California, Davis brachte Hofmann an die Quelle der cAMP-abhängigen Proteinkinase oder Proteinkinase A. Mit Edwin Gerhard Krebs gewann er neue Kenntnisse über das Enzym. Zwei Isoenzyme wurden gereinigt. Beide bestanden aus einem inaktiven Komplex von regulatorischen und katalytischen Untereinheiten, der in Gegenwart von cAMP zerfiel und die aktiven katalytischen Untereinheiten freigab.

Zurück in Heidelberg, charakterisierte Hofmann das Enzym weiter und wies in Zusammenarbeit mit Wolfgang Trautwein vom Physiologischen Institut der Universität des Saarlandes eine seiner wichtigsten Funktionen direkt nach, nämlich die Vermittlung der positiv inotropen Herzwirkung von Adrenalin und anderen Substanzen, die β-Adrenozeptoren aktivieren, also β-Adrenozeptor-Agonisten. An isolierten Herzmuskelzellen steigerten Kontakt mit Adrenalin, Injektion von cAMP und Injektion der freien katalytischen Untereinheit der Proteinkinase in gleicher Weise den Einstrom von Calcium und die Kontraktionskraft. Die Reaktionskaskade lautete demnach:

„Adrenalin → β-Adrenozeptor → Aktivierung der Adenylylcyclase → Bildung von cAMP → Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase → Steigerung des Calciumeinstroms → Steigerung der Kontraktionskraft.“ mini|L-Typ-Calciumkanal mit (rot) drei Gruppen von Calciumantagonisten: Dihydropyridine (zu denen Nifedipin gehört), Phenylalkylamine (zu denen Verapamil gehört) und Benzothiazepine (zu denen Diltiazem gehört)U. Förstermann: Pharmakologie des cardiovaskulären Systems. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, München, Elsevier GmbH 2009, Seite 449–485. ISBN 978-3-437-42522-6

Calciumkanäle