Amifostin ist der Internationale Freiname für einen zytoprotektiv wirksamen Arzneistoff.
Beschreibung mini|hochkant=1.2|2-((Aminopropyl)amino)ethanthiol Amifostin ist ein phosphorylierter Aminothioalkohol. Als ProdrugC. R. Culy, C. M. Spencer: Amifostine: an update on its clinical status as a cytoprotectant in patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy and its potential therapeutic application in myelodysplastic syndrome. In: Drugs Band 61, Nummer 5, 2001, S. 641–684, PMID 11368288. (Review).C. M. Spencer, K. L. Goa: Amifostine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential as a radioprotector and cytotoxic chemoprotector. In: Drugs Band 50, Nummer 6, Dezember 1995, S. 1001–1031, PMID 8612469. (Review). wird Amifostin durch membranständige alkalische Phosphatasen der Endothelzellen in den eigentlichen Wirkstoff 2-((Aminopropyl)amino)ethanthiol (Entwicklungscode WR-1065) zerlegt.P. M. Calabro-Jones, J. A. Aguilera, J. F. Ward, G. D. Smoluk, R. C. Fahey: Uptake of WR-2721 derivatives by cells in culture: identification of the transported form of the drug. In: Cancer research Band 48, Nummer 13, Juli 1988, S. 3634–3640, PMID 2837319.G. D. Smoluk, R. C. Fahey, P. M. Calabro-Jones, J. A. Aguilera, J. F. Ward: Radioprotection of cells in culture by WR-2721 and derivatives: form of the drug responsible for protection. In: Cancer research Band 48, Nummer 13, Juli 1988, S. 3641–3647, PMID 2837320. Amifostin selbst ist inaktiv.P. M. Calabro-Jones, R. C. Fahey, G. D. Smoluk, J. F. Ward: Alkaline phosphatase promotes radioprotection and accumulation of WR-1065 in V79-171 cells incubated in medium containing WR-2721. In: International journal of radiation biology and related studies in physics, chemistry, and medicine Band 47, Nummer 1, Januar 1985, S. 23–27, PMID 2982751.
In einer Vielzahl von präklinischen Studien konnte an Modellorganismen wie beispielsweise Mäusen, Hunden und Affen eine chemo- und radioprotektive Wirkung nachgewiesen werden. In klinischen Studien wurde zudem eine unterstützende Wirksamkeit bei etablierten Therapiekonzepten festgestellt.
Amifostin ist der erste und bisher (Stand: 2010) einzigeD. Citrin, A. P. Cotrim, F. Hyodo, B. J. Baum, M. C. Krishna, J. B. Mitchell: In: Oncologist Band 15, Nummer 4, 2010, S. 360–371, doi:10.1634/theoncologist.2009-S104. PMID 20413641. . (Review). zugelassene Radioprotektor.J. R. Kouvaris, V. E. Kouloulias, L. J. Vlahos: In: The oncologist Band 12, Nummer 6, Juni 2007, S. 738–747, doi:10.1634/theoncologist.12-6-738. PMID 17602063. (Review). Seit 1995 ist Amifostin in Deutschland und den Vereinigten Staaten zur Nieren-, Blut- und Nerven-Protektion mittels intravenöser Applizierung zugelassen. 1999 wurde die Zulassung für die Behandlung und Prävention einer Mundtrockenheit erweitert.
Wirkmechanismus Organ bzw. System SchutzfaktorJ. D. Cox, K. K. Ang: Radiation oncology - rationale, technique, results. Verlag Elsevier Health Sciences, 2003, ISBN 0-323-01258-2, S. 42. nach: J. M. Yuhas, J. M. Spellmann, F. Culo: The role of WR-2721 in radiotherapy and/or chemotherapy. In: L. W. Brady (Hrsg.): Radiation Sensitizers. Verlag Masson, 1980 Immunsystem 1,8–3,4 Knochenmark 2,4–3,0 Leber 2,7 Haut 2,0–2,4 Hoden 2,1 Speicheldrüse 2,0 Dünndarm 1,8–2,0 Colon 1,8 Lunge 1,2–1,8 Niere 1,5 Speiseröhre 1,4 Mundschleimhaut >1 Die zellschützende (zytoprotektive) Wirkung von Amifostin, beziehungsweise von seinem Stoffwechselprodukt WR-1065, beruht auf dem Abfangen freier Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), dem Schutz der DNA, der Beschleunigung der DNA-Reparatur und der Induktion eines zellulären Sauerstoffmangels (Hypoxie). Letzteres reduziert die Bildung von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies.M. I. Koukourakis: Amifostine in clinical oncology: current use and future applications. In: Anti-Cancer Drugs Band 13, Nummer 3, März 2002, S. 181–209, PMID 11984063. (Review).
Amifostin wirkt selektiv in gesunden Zellen. In allen bisherigen Studien wurde keine Protektion eines Tumors beobachtetM. I. Koukourakis: Amifostine: is there evidence of tumor protection? In: Seminars in Oncology Band 30, Nummer 6 Suppl 18, Dezember 2003, S. 18–30, PMID 14727237. (Review). – bösartiges (malignes) Gewebe profitiert nicht von der Wirkung von Amifostin.A. D. Sasse, L. G. Clark, E. C. Sasse, O. A. Clark: Amifostine reduces side effects and improves complete response rate during radiotherapy: results of a meta-analysis. In: International Journal of Radiation Oncology – Biology – Physics Band 64, Nummer 3, März 2006, S. 784–791, doi:10.1016/j.ijrobp.2005.06.023. PMID 16198504. (Review).J. M. Yuhas, J. M. Spellman, F. Culo: The role of WR-2721 in radiotherapy and/or chemotherapy. In: Cancer Clinical Trials Band 3, Nummer 3, 1980, S. 211–216, PMID 6254681. Dies hat mehrere Ursachen. Eine davon ist die schlechte Blutversorgung (Hypovaskularisierung) vieler Tumoren, die den Transport des Wirkstoffes zum Tumor – im Vergleich zum gesunden Gewebe – einschränkt. Auch der niedrige pH-Wert im Tumor und seiner näheren Umgebung – bedingt durch eine Gewebsazidose, die durch eine anaerobe Glykolyse (Warburg-Effekt) hervorgerufen wird – trägt zur zytoprotektiven Selektivität bei. Zudem sind die alkalischen Phosphatasen im Tumorgewebe wesentlich weniger stark exprimiert. Von den in Tumoren vorherrschenden sauren Phosphatasen wird Amifostin nicht dephosphoryliert.
Ist WR-1065 als aktive Substanz von den Zellen aufgenommen worden, so kann es durch das Abfangen freier Radikale, die Senkung des Sauerstoffgehaltes in der Zelle und die Reaktion und Inaktivierung mit zytotoxischen WirkstoffenW. J. DeNeve, C. K. Everett, J. E. Suminski, F. A. Valeriote: Influence of WR2721 on DNA cross-linking by nitrogen mustard in normal mouse bone marrow and leukemia cells in vivo. In: Cancer Research Band 48, Nummer 21, November 1988, S. 6002–6005, PMID 2844397.M. Treskes, L. G. Nijtmans, A. M. Fichtinger-Schepman, W. J. van der Vijgh: Effects of the modulating agent WR2721 and its main metabolites on the formation and stability of cisplatin-DNA adducts in vitro in comparison to the effects of thiosulphate and diethyldithiocarbamate. In: Biochemical pharmacology, Band 43, Nummer 5, März 1992, S. 1013–1019, PMID 1313234. die DNA im Zellkern vor Schäden schützen, beziehungsweise die Reparaturmechanismen fördern.
Über diese Wirkungen hinaus konnten weitere schützende Effekte von Amifostin festgestellt werden. So stimuliert es die hämatopoetischen Stammzellen, modifiziert die Genexpression und Enzymaktivitäten, und zeigt eine Inhibierung der Apoptose. Möglicherweise schützt Amifostin auch vor der Entstehung sekundärer, therapiebedingter Tumoren. In vivo konnte eine Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gesunder Zellen gegenüber ionisierender Strahlung, sowie gegen Alkylantien, wie beispielsweise den Stickstoff-Lost-Derivaten Cyclophosphamid oder Melphalan, sowie anderer Zytostatika wie Cisplatin, Anthracyclinen und Taxanen um das bis zu Dreifache gemessen werden.
Pharmakokinetik Die Plasmahalbwertszeit von Amifostin liegt bei ungefähr 8 Minuten; die Verteilungshalbwertszeit bei etwa 0,8 Minuten.L. M. Shaw, A. T. Turrisi, D. J. Glover, H. S. Bonner, A. L. Norfleet, C. Weiler, M. M. Kligerman: Human pharmacokinetics of WR-2721. In: International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Band 12, Nummer 8, August 1986, S. 1501–1504, PMID 3019968.L. M. Shaw, D. Glover, A. Turrisi, D. Q. Brown, H. S. Bonner, A. L. Norfleet, C. Weiler, J. H. Glick, M. M. Kligerman: Pharmacokinetics of WR-2721. In: Pharmacology & Therapeutics, Band 39, Nummer 1–3, 1988, S. 195–201, PMID 2849123. (Review).L. M. Shaw, H. S. Bonner, A. Turrisi, A. L. Norfleet, M. Kligermann: Measurement of S-2-(3-aminopropylamino)ethanethiol (WR-1065) in blood and tissues. In: Journal of Liquid Chromatography. Band 9, Nummer 4, 1986, S. 845–859. doi:10.1080/01483918608076673 Nur etwa 4 % des Amifostin ist an Plasmaproteine gebunden.
Die kurze Plasmahalbwertszeit ergibt sich vor allem durch die schnelle Verstoffwechselung in WR-1065, das selbst eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 11 Minuten hat. WR-1065 wird von den Zellen schnell aufgenommen beziehungsweise weiter in ein Disulfid (WR-33278) metabolisiert. Amifostin ist oral nicht verfügbar.
In präklinischen Studien wurde festgestellt, dass Amifostin selektiv nahezu alle gesunden Gewebe vor den zytotoxischen Auswirkungen einiger Chemotherapeutika, sowie der Strahlentherapie schützen kann. Der Anreicherungsfaktor von WR-1065 in gesundem Gewebe im Vergleich zu malignem Gewebe liegt bei etwa 100:1.J. M. Yuhas: Active versus passive absorption kinetics as the basis for selective protection of normal tissues by S-2-(3-aminopropylamino)-ethylphosphorothioic acid. In: Cancer Research Band 40, Nummer 5, Mai 1980, S. 1519–1524, PMID 6245795. Es reichert sich vor allem in Knochenmark, Speicheldrüse, Nieren und Herz, sowie Leber und Dünndarmschleimhaut an.R. L. Capizzi: The preclinical basis for broad-spectrum selective cytoprotection of normal tissues from cytotoxic therapies by amifostine. In: Seminars in Oncology, Band 26, Nummer 2 Suppl 7, April 1999, S. 3–21, PMID 10348255. (Review). In Tiermodellen wird die Gewebe-Spitzenkonzentration innerhalb von 5 bis 15 Minuten erreicht. Über den Urin werden nur geringe Mengen Amifostin, im Bereich von 1 bis 4 % der injizierten Menge, ausgeschieden.
Amifostin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Das in vielen Fällen bei der Radiotherapie dosislimitierende Zentralnervensystem wird deshalb von Amifostin nicht geschützt.J. L. Millar, T. J. McElwain, R. D. Clutterbuck, E. A. Wist: The modification of melphalan toxicity in tumor bearing mice by s-2-(3-aminopropylamino)- ethylphosphorothioic acid (WR 2721). In: American Journal of Clinical Oncology, Band 5, Nummer 3, Juni 1982, S. 321–328, PMID 6282111.L. C. Washburn, J. J. Rafter, R. L. Hayes: Prediction of the effective radioprotective dose of WR-2721 in humans through an interspecies tissue distribution study. In: Radiation Research Band 66, Nummer 1, April 1976, S. 100–105, PMID 1257403.
Anwendung Amifostin wird intravenös, meist als Kurzinfusion appliziert. Die übliche Dosis vor einer Chemotherapie beträgt 740 bis 900 mg/m² Körperoberfläche und vor einer Radiotherapie 250 bis 350 mg/m². Diese Wirkstoffmenge wird üblicherweise etwa eine halbe Stunde vor einer Radiatio als fünfzehnminütige Kurzinfusion verabreicht. Praxis-Depesche 15, 1999, nach: W. Wagner, A. Radmard, G. Mansour, K. Schonekas, S. Zaknoen: In: 1999 ASCO Annual Meeting Meeting Abstract #2348
Seit 1995 ist es in Deutschland und den Vereinigten Staaten zur Nieren-, Blut- und Nerven-Protektion mittels intravenöser Applizierung zugelassen. Seit 1999 ist es auch für die Behandlung und Prävention einer Mundtrockenheit zugelassen. Amifostin ist der erste zugelassene Radioprotektor.
Die präventive Anwendung von Amifostin in der Raumfahrt, als Radioprotektor gegen die durch Sonneneruptionen (solar particle events, SPE) hervorgerufenen Strahlenbelastungen, wird diskutiert.J. Langell, R. Jennings, J. Clark, J. B. Ward: Pharmacological agents for the prevention and treatment of toxic radiation exposure in spaceflight. In: Aviation, Space, and Environmental Medicine, Band 79, Nummer 7, Juli 2008, S. 651–660, PMID 18619123. (Review).
Im Modellorganismus Farbratte konnten durch ionisierende Strahlung verursachte Nephropathien durch die Inhibierung des oxidativen Stresses deutlich reduziert werden.R. Cosar, V. Yurut-Caloglu, S. Eskiocak, A. Ozen, S. Altaner, K. Ibis, N. Turan, B. Denizli, C. Uzal, M. Saynak, S. Parlar, M. Caloglu, B. Uregen, Z. Kocak: Radiation-induced chronic oxidative renal damage can be reduced by amifostine. In: Medical Oncology [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2011, doi:10.1007/s12032-011-9870-7. PMID 21347716.
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