Zu den bekanntesten Ergebnissen des Humangenomprojekts gehört, dass Menschen, gleich ob nahe verwandt oder von verschiedenen Regionen oder Erdteilen, etwa 99,9 Prozent ihres Erbguts gemeinsam haben – selbst zu den nächsten Verwandten des Menschen, den Schimpansen beträgt die Gemeinsamkeit wohl noch mehr als 98,5 Prozent.The Chimpanzee Sequencingand Analysis Consortium (2005): Initial sequence of the chimpanzee genome and comparison with the human genome. Nature 437: 69–87. Durch die enorme Größe des Genoms (abgeschätzt etwa 3 Milliarden Basenpaare) ist der verbleibende variable Anteil – er entspricht grob abgeschätzt etwa einer heterozygoten Position pro 1.300 BasenpaarenEric S. Lander (2011): Initial Impact of the Sequencing of the Human Genome. Nature 470: 187–197. – aber immer noch beträchtlich. Das menschliche Genom umfasst nach heutiger Kenntnis mehr als 10 Millionen Polymorphismen mit einem Anteil von höher als 1 Prozent an der GesamtpopulationDavid B. Goldstein & Gianpiero L. Cavalleri (2005): Understanding human diversity. Nature 437: 1241-1242. und ständig werden neue entdeckt. Zwei zufällig ausgewählte, nicht nahe verwandte Menschen unterscheiden sich dadurch in Millionen von Basenpaaren, abgeschätzt jeder von uns in etwa vier Millionen Basenpaaren von einem zufällig ausgewählten anderen Menschen.Kelly A. Frazer, Sarah S. Murray, Nicholas J. Schork, Eric J. Topol (2009): Human genetic variation and its contribution to complex traits. Nature Reviews Genetics 10: 241-251.
Diese genetische Variation ist verantwortlich für den erblichen Anteil der gesamten phänotypischen Variation, die zwischen verschiedenen Menschen besteht; sie berührt damit Merkmale und Merkmalskomplexe wie Körpergröße, Hautfarbe, Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten und möglicherweise auch psychische Faktoren.
Hintergrund Das menschliche Erbgut umfasst etwa 21.000 proteincodierende Gene, sie entsprechen etwa 1,5 Prozent des Genoms. Doch unterliegen mindestens etwa drei (bis zu acht) Prozent der Basenpaare einer negativen (bereinigenden) Selektion, das bedeutet Mutationen sind hier seltener, als zufallsbedingt zu erwarten wäre.The ENCODE Project Consortium (2012): An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 489: 57-74 Der Anteil bedeutsamer Sequenzen abseits proteincodierender Abschnitte ist also umfangreicher als jener der proteincodierenden Gene. Solche bedeutsamen nichtcodierenden DNA-Abschnitte dienen hauptsächlich der Genregulation, ihre Sequenzen stellen insbesondere sogenannte Cis-Elemente dar oder werden in regulatorische RNA umgeschrieben. Ein weiterer großer Anteil des Genoms wird von mobilen genetischen Elementen oder Transposons eingenommen; anders als früher gedacht, sind diese nicht alle nur genetischer „Müll“, sondern übernehmen zum Teil regulatorische Aufgaben und spielen eine Rolle bei evolutionären Neuerungen der Genexpression. Der Rest des Genoms besitzt, soweit heute bekannt, keine vergleichbare Funktion, vielfach handelt es sich um ständig wiederholte kurze Sequenzen (repetitive DNA), vermutlich ohne Informationsgehalt.
Durch Mutationen erzeugte Variation in proteincodierenden Genen und allen regulatorisch wirksamen Anteilen, nicht, wie lange Zeit angenommen, in den codierenden Genen allein, tragen damit zur Merkmalsvariation des Menschen bei. Genetische Variation (Polymorphismen) in den übrigen Abschnitten besitzt vermutlich in der Regel keine besonderen Auswirkungen. Ihre Erforschung kann aber z. B. für die Analyse von Verwandtschaftsbeziehungen hilfreich sein (Genetische Genealogie); auch die Technik des sog. genetischen Fingerabdrucks beruht auf solcher Variation nichtcodierender Abschnitte, die nicht der Selektion unterliegen. Für diese Verfahren werden auch Variationen der repetitiven DNA betrachtet, so genannte Mikrosatelliten. Diese werden im Folgenden nicht weiter betrachtet.
Ebenfalls erst seit weniger als 20 Jahren ist bekannt, dass unter Umständen auch erbliche Variationen abseits der DNA-Sequenz bei der Merkmalsausprägung zu beachten sind; dies wird Epigenetik genannt.
Alle Unterschiede zwischen Individuen, die weder genetischer noch epigenetischer Natur sind, müssen demnach durch Umwelteinflüsse erklärt werden. Der durch sie bedingte Anteil an der Variationsbreite wird Umweltvariation genannt.
Typen der genetischen Variation Variation im menschlichen Genom betrifft verschiedene Genloci in unterschiedlichem Ausmaß. Einige Abschnitte variieren niemals, vermutlich deshalb, weil hier entstehende Varianten fast immer letale Auswirkungen haben. Man spricht hier von „konservierten“ Genen bzw. Genabschnitten. Wenige Bereiche sind hoch variabel zwischen verschiedenen Individuen.
Dabei sind geerbte Varianten zu unterscheiden von solchen Variationen, die de novo durch spontane Mutation in einem Individuum neu entstehen; diese können Keimzellen betreffen oder Zellen des übrigen Körpergewebes. Von wesentlicher Bedeutung ist hier der Unterschied zwischen erblichen, in der Keimbahn verankerten Variationen und den nicht ererbten, sondern im Körpergewebe (somatisch) neu entstandenen. Somatische De-novo-Mutationen können sich auf die Entstehung zahlreicher Krankheiten, zum Beispiel Krebs, auswirken; sie werden aber nicht an künftige Generationen vererbt.
SNPs thumb|SNP: DNA Molekül 1 unterscheidet sich von DNA Molekül 2 in einem einzelnen Basenpaarplatz (C/T polymorphism). Die häufigsten und am besten verstandenen Variationen des menschlichen Genoms betreffen den Austausch einer einzelnen Base, dies wird als Einzelnukleotid-Polymorphismus, in der Regel abgekürzt als SNP (ausgesprochen als „snip“), bezeichnet. Aufgrund der Redundanz des genetischen Codes können SNPs ohne Konsequenz („stumm“) sein, wenn das aus der Mutation resultierende Basentriplett für dieselbe Aminosäure codiert wie das ursprüngliche. Andernfalls wird meist eine einzelne Aminosäure eines Proteins ausgetauscht, seltener resultieren komplexere Veränderungen, zum Beispiel, wenn ein Stopcodon neu entsteht. Betreffen SNPs die Keimbahn, werden sie vererbt. Obwohl naturgemäß zahlreiche sehr seltene SNPs existieren, die zum Beispiel auf eine kurz zurückliegende Mutation zurückgehen, sind Millionen von SNPs im Genom in vielen Populationen sehr weit verbreitet. Dieser Polymorphismus besteht entweder, weil die entsprechende Variante evolutiv neutral (oder beinahe neutral) ist, d. h. kaum der Selektion unterliegt, weil ausgleichende Selektion (engl.: balancing selection) die Verschiedenheit aktiv erhält und fördert, oder weil in unterschiedlichen Regionen jeweils unterschiedliche Varianten, zum Beispiel wegen anderer vorherrschender Krankheitserreger oder eines anderen Klimas, selektiv vorteilhaft sind. Durch Forschungsvorhaben wie z. B. das 1000-Genome-Projekt oder HapMap liegen heute umfangreiche Datenbanken über im menschlichen Genom verbreitete SNPs vor. Weil SNPs in Familien über mehrere Generationen vererbt werden, bilden sie die Grundlage für die Genetische Genealogie; vereinfacht gesagt sind zwei Menschen umso näher verwandt, je mehr SNPs sie gemeinsam haben.
Indels Eine weitere verbreitete Quelle der genetischen Variation betreffen kurze Einfügungen (Insertionen) und Auslassungen (Deletionen) kurzer DNA-Abschnitte, die zum Beispiel durch Fehler und Ungenauigkeiten bei der DNA-Replikation entstehen können. Wegen der oftmals vergleichbaren Auswirkungen werden beide Variationen oft zu einer Klasse vereinigt, die dann Indels genannt wird.
CNVs Bei weitem seltener als SNPs und Indels, aber doch viel häufiger als zeitweise angenommen, existieren umfangreichere und komplexere Variationen im menschlichen Genom. Diese werden meist unter copy number variation, abgekürzt CNV, deutsch „Kopienzahlvariation“, zusammengefasst.Pawel Stankiewicz & James R. Lupski (2019): Structural Variation in the Human Genome and its Role in Disease. Annual Review of Medicine 61: 437–455. CNVs können Tausende, selten sogar Millionen von Basenpaaren lang sein, sie sind mit den vor allem für SNPs optimierten normalen Techniken schwer zu entdecken. Am häufigsten treten Veränderungen in der Kopienzahl eines Gens auf, die durch die veränderte Transkriptionsrate durch Veränderung der Dosis eines Genprodukts Veränderungen des Phänotyps bewirken können; seltener kommt es zu komplexen Veränderungen mit strukturellen Auswirkungen. Etwa 5 Prozent aller Gene liegen im Genom schon normalerweise in zwei oder mehr Kopien vor, die Anzahl der Genkopien bei diesen kann besonders leicht variieren, da es hier besonders leicht zu Verschiebungen des Kopierrasters aufgrund nicht homologer Paarungen kommen kann. CNVs betreffen möglicherweise aber sogar mehr als 10 Prozent des gesamten menschlichen Genoms.
Die bereits seit langem bekannten Veränderungen der Anzahl ganzer Chromosomen, die Erkrankungen wie das Down-Syndrom oder das Turner-Syndrom bewirken, stellen besonders ausgeprägte, allerdings nicht die Keimbahn betreffende CNVs dar.
Der Haplotyp Im diploiden Genom eines Menschen gibt es jedes Gen – mit Ausnahme einiger auf den Geschlechtschromosomen – in zwei Ausfertigungen: eines auf dem vom Vater und eines auf dem von der Mutter ererbten Chromosom. Diese Gene müssen nicht identisch sein und können in Genvarianten auftreten. Liegen die beiden Gene in unterschiedlichen Allelen vor, ist der Zusammenhang zum Phänotyp nicht eindeutig und oft verwickelt. Manchmal wird eines der Allele auch epigenetisch maskiert (stummgeschaltet), sodass der Phänotyp vollständig von dem anderen bestimmt wird.
Auch für die Vererbung von Genvarianten ist es nicht gleichgültig, wie sie auf den Chromosomen angeordnet sind. Liegen zwei Varianten auf demselben Chromosom, ist es aufgrund der Natur des Verdoppelungsvorgangs sehr viel wahrscheinlicher, dass sie gemeinsam vererbt werden und dann auch in der nächsten Generation gemeinsam auftreten. Wird der Phänotyp gerade durch die Kombination in besonderer Weise geprägt, kann dies die Frequenz des Allels dann enorm beeinflussen. Die Allelausprägung jeweils eines Chromosoms wird deshalb mit einem besonderen Fachwort als Haplotyp bezeichnet. Die Allele eines Haplotyps werden gemeinsam vererbt, außer wenn durch Crossing-over während der geschlechtlichen Fortpflanzung (während der Meiose) Abschnitte gegeneinander ausgetauscht werden.
Koppelung und Koppelungsungleichgewicht Da Gene auf demselben Chromosom häufiger gemeinsam vererbt werden, erscheinen sie bei einer statistischen Analyse miteinander gekoppelt (engl: linkage). In klassischen genetischen Studien zu Erbkrankheiten kann durch Kopplungsanalyse der Ort und Erbgang krankheitsverursachender Gene aufgeklärt werden, der ansonsten durch die Größe des Genoms kaum auffindbar wäre. Dies gelingt am besten mit durch ein einzelnes Gen mit großem Effekt verursachten Krankheiten, deren Erbgang den Mendelschen Regeln folgt.