mini|Herbert Remmer 1965 Herbert Remmer (* 6. März 1919 in Berlin; † 23. Juni 2003 in Freiburg im Breisgau) war ein deutscher Arzt, Pharmakologe und Toxikologe. Besonders bekannt wurde er als einer der Entdecker der Enzyminduktion durch PharmakaHelmut Greim: Review of the career of Professor Dr. Herbert Remmer. In: Drug Metabolism Reviews. 36, 2004, S. 407–415.Publikationsliste: Publications of Prof. Dr.med., Dr.med. (h.c.) Herbert Remmer. In: Drug Metabolism Reviews. 36, 2004, S. 417–435. und als – durch seine Wissenschaft legitimierter – Streiter für eine gesündere Welt.R. W. Estabrook (Hrsg.): Herbert Remmer Prof. em. Dr. Dr.h.c. 6.3.1919 – 23.6.2003. In: Sonderheft Drug Metabolism Reviews. 36, Heft 3&4, 2004.
Leben Remmer war das einzige Kind des Inhabers eines Delikatessengeschäfts am Berliner Gendarmenmarkt. Nach dem Besuch des vom Jesuitenorden getragenen Canisius-Kollegs Berlin und der Abiturprüfung 1937 studierte er an der Friedrich-Wilhelms-Universität Berlin ein Semester Volkswirtschaft und anschließend Medizin. 1944 legte er das medizinische Staatsexamen ab, und ein Jahr später wurde er mit einer am Berliner Pharmakologischen Institut bei Wolfgang Heubner angefertigten Dissertation Die Umwandlung des roten Blutfarbstoffes durch Nitrite zum Dr. med. promoviert. In den Sanitätsdienst berufen, leistete er die Medizinalassistentenzeit im Lazarett des Sankt-Gertrauden-Krankenhauses in Berlin-Wilmersdorf ab. Im November 1945 erhielt er durch Vermittlung von Heubners Mitarbeiter Hans Herken eine Assistentenstelle am Pharmakologischen Institut, das aus dem kriegszerstörten Gebäude in der Dorotheenstraße in die Garystraße in Berlin-Dahlem umgezogen war. Nach der Gründung der Freien Universität Berlin wurde aus dem Dahlemer Institut deren Pharmakologisches Institut, das Heubner bis zu seiner Emeritierung 1953 leitete; Herken wurde Heubners Nachfolger.Hans Herken: Die Berliner Pharmakologie in der Nachkriegszeit. Springer-Verlag, Berlin 1999, ISBN 3-540-64885-2. Mit Herken erforschte Remmer, wie die Not der Zeit es nahelegte, die Entstehung und Behandlung von Hungerödemen, Gegenstand seiner Habilitationsschrift von 1950 Veränderungen der Plasmaproteine bei unzureichender Eiweißernährung. Im selben Jahr heiratete er Ingeborg geb. Flemming, die er im Lazarett als Medizinstudentin und Krankenschwester kennengelernt hatte. Aus der Ehe gingen zwei Töchter und ein Sohn hervor. mini|Herbert und Ingeborg Remmer 2000
1954 bis 1955 führte ein Studienaufenthalt Remmer zu David Shemin (1911–1991) an der Columbia University in New York, der die Biosynthese des Häms und seiner Bestandteile, der Porphyrine, untersuchte. Zurück in Berlin, fand er zu dem Thema seiner Zukunft: der Induktion der fremdstoffmetabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme durch Pharmaka, insbesondere Arzneistoffe. Die erste einschlägige Publikation stammt aus dem Jahr 1957.H. Remmer: Der Einfluß von Steroidhormonen auf den Abbau von Evipan bei der Ratte. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 232, 1957, S. 268–269. Besonders fruchtbar wurde 1963 eine Zusammenarbeit mit dem Anatomen Hans-Joachim Merker von der Forschungsabteilung für Elektronenmikroskopie der Freien Universität und 1964 ein Forschungsaufenthalt bei dem Biochemiker Ronald Winfield Estabrook (* 1926) an der University of Pennsylvania in Philadelphia. 1964 übernahm Remmer als Nachfolger von Paul Pulewka das Institut für Toxikologie der Eberhard Karls Universität Tübingen in der Tübinger Wilhelmstraße. Er leitete es 22 Jahre und machte es zu einem internationalen Zentrum der Toxikologie und biochemischen Pharmakologie. Nach der Emeritierung 1986 zog er nach Ebnet, einem östlichen Stadtteil von Freiburg im Breisgau, wo er bis zu seinem Tod in der Steinhalde 95 lebte. Er ist auf dem Friedhof Bergäcker in Freiburg-Littenweiler bestattet.
Forschung Frühe Werke Remmers Doktorarbeit entstammte einem Hauptforschungsgebiet Wolfgang Heubners: der Frage, wie Chemikalien das Hämoglobin zu Methämoglobin oxidieren. In der Doktorarbeit ging es um die Methämoglobinbildung durch Nitrit-Ionen. Vor Remmer hatten schon Robert Havemann und Friedrich Jung am Pharmakologischen Institut zu diesem Thema experimentiert, und die Veröffentlichung erschien unter Jungs und Remmers Namen.F. Jung, H. Remmer: Über die Umsetzung zwischen Nitrit und Hämoglobin. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 206, 1948, S. 459–474. In Dahlem nutzte Remmer die Erfahrungen aus seiner Doktorarbeit, um die ebenfalls schon von Havemann benutzte Hämoglobinmessung mittels Umwandlung in Methämoglobincyanid weiterzuentwickeln.J. Meyer Wilmes: Herbert Remmer during the early fifties, as seen by a doctoral fellow. In: Drug Metabolism Reviews. 36, 2004, S. 443–445. Die Methode ist heute klinischer Standard.
Die Forschung über Hungerödeme und ihre Behandlung blieb Episode.
Enzyminduktion Herken und seine Gruppe interessierten sich für Faktoren, die die Wirkstärke und Wirkdauer eines Arzneistoffs bestimmten, etwa Hormone oder eine Vorbehandlung mit demselben oder einem anderen (nicht-hormonellen) Arzneistoff. Remmers erste einschlägige Publikation beginnt: „Seit der Jahrhundertwende ist bekannt, daß nebennierenlose Tiere gegen Wirkungen zahlreicher Pharmaka empfindlicher sind als normale.“ In der Tat dauerte bei nebennierenlosen Ratten eine Narkose mit dem Barbiturat Hexobarbital (Evipan ®) länger als normal, und umgekehrt wurde die Narkose durch Gabe des Nebennierenrindenhormons Cortison verkürzt. Remmer ging aber weiter und klärte die Ursache: Cortison steigerte – und Mangel an dem Hormon verminderte – die Fähigkeit der Leber, Hexobarbital zu oxidieren und damit abzubauen. Das ließ sich sowohl bei lebenden Versuchstieren als auch in homogenisiertem Lebergewebe, und zwar den sogenannten Mikrosomen, nachweisen.
Soweit der Einfluss von Hormonen. In der Einleitung zu Remmers erster großer Arbeit über den Einfluss einer (nicht-hormonellen) Vorbehandlung heißt es: „Auf einem ganz anderen Wege (als durch Cortison) konnte ein weit stärkerer Effekt auf die Aktivität der Mikrosomen … erzielt werden. Bei der Testung einer Reihe von Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie eine Gewöhnung hervorrufen, stellte sich heraus, daß Luminal (Phenobarbital) auf enzymatische Prozesse in den Mikrosomen so wirkt, daß der Abbau verschiedener Pharmaka erheblich beschleunigt wird.“ So steigerte Phenobarbital – wie Cortison – den oxidativen Abbau von Hexobarbital, und spiegelbildlich zur Steigerung der des Abbaus verminderte sich die Dauer einer Hexobarbital-Narkose.H. Remmer: Der beschleunigte Abbau von Pharmaka in den Lebermikrosomen unter dem Einfluß von Luminal. In: Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 235, 1959, S. 279–290. Es war eine bahnbrechende Arbeit. Trotzdem wurde sie von Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie zunächst abgelehnt, und das, obwohl sie zusätzlich zur Enzyminduktion durch Phenobarbital berichtete, dass Morphin gegen alle Erwartung keine Enzyminduktion bewirkte.Klaus Starke: A history of Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. In: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 358, 1998, S. 1–109; hier Seite 68 Die abgelehnte Fassung ist in Kurzform in der Zeitschrift Klinische Wochenschrift überliefert.H. Remmer, R. Alsleben: Die Aktivierung der Entgiftung in den Lebermikrosomen während der Gewöhnung. In: Klinische Wochenschrift. 36, 1958, S. 332–333.
Unabhängig von Remmer und ungefähr gleichzeitig hat die Gruppe von Allan H. Conney (* 1930) an der University of Wisconsin–Madison, später an den National Institutes of Health in Bethesda (Maryland), Enzyminduktion durch Pharmaka entdeckt, zuerst durch karzinogene polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe.Allan H. Conney: Induction of drug-metabolizing enzymes: a path to the discovery of multiple cytochromes P450. In: Annual Review of Pharmacology and Toxicology 43, 2003, S. 1–30. Das Besondere an Remmers Ansatz war, dass er die Parallele zwischen beschleunigtem Abbau und verkürzter Wirkung nachwies und damit eine fundamentale Ursache der in pharmakologischer Fachsprache so genannten Gewöhnung an Pharmaka oder Toleranzentwicklung identifizierte.F. Hofmann: Wirkungen von Pharmaka auf den Organismus: Allgemeine Pharmakodynamik. In: K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Elsevier, München 2009, ISBN 978-3-437-42522-6, S. 5–24, hier Seite 14.
In rascher Folge zeigte sich dann, dass, wie nach Behandlung mit Cortison, die Vermehrung der Oxidationsaktivität auch in den Lebermikrosomen nachweisbar war; dass nicht nur Phenobarbital, sondern auch zahlreiche andere Pharmaka Enzyminduktoren waren, etwa das Antidiabetikum Tolbutamid, das Antituberkulotikum Rifampicin und die Insektizide γ-Hexachlorcyclohexan und DDT; dass nicht nur der Abbau von Hexobarbital, sondern auch der Abbau zahlreicher anderer Pharmaka beschleunigt wurde; dass die Mikrosomen, deren Enzymaktivität vermehrt war, aus dem glatten endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen stammten; dass der Gehalt der Leber an einem bestimmten Protein des glatten endoplasmatischen Retikulums, nämlich der Gehalt an Cytochrom P450 – aus heutiger Sicht der Gehalt an den Enzymen der Cytochrom-P450-Familie –, stark vermehrt war; dass das Mehr an Cytochrom-P450-Enzymen auf eine Steigerung ihrer Neusynthese zurückzuführen war (und nicht auf eine Verminderung ihres Abbaus); und dass nicht nur die Neusynthese von Cytochrom-P450-Enzymen, sondern auch die Neusynthese anderer Enzyme durch Pharmaka induziert werden konnte, etwa der Glucuronosyltransferasen.H. Remmer: Induction of drug metabolizing enzyme system in the liver. In: European Journal of Clinical Pharmacology 5, 1972, S. 116–136. mini|350px|Vermehrung des glatten endoplasmatischen Retikulums (seR) in der Leberzelle einer Phenobarbital-behandelten Ratte (rechts); links Leberzelle einer unbehandelten RatteH. Remmer, H.-J. Merker: Enzyminduktion und Vermehrung von endoplasmatischem Reticulum in der Leberzelle während der Behandlung mit Phenobarbital (Luminal). In: Klinische Wochenschrift. 31, 1963, S. 276–283.Klaus Starke: Es kann die Spur von unseren Erdetagen – on pharmacologists and pharmacology. In: Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 380, 2009, S. 465–471.
In Zusammenarbeit mit Hans-Joachim Merker hat Remmer die Vermehrung des glatten endoplasmatischen Retikulums 1963 elektronenmikroskopisch sichtbar gemacht.H. Remmer, H. J. Merker: Effect of drugs on the formation of smooth endoplasmic reticulum and drug-metabolizing enzymes. In: Annals of the New York Academy of Sciences. 123, 1965, S. 79–97. „It must have been a thrilling moment when Remmer first saw under the microscope what so far he had only conceptualized from test tube measurements.“ Mit der Identifizierung der Rolle der Cytochrom-P450-Enzyme bei der Enzyminduktion ist auch ihre Rolle bei der Biotransformation von Pharmaka generell erstmals erkannt worden.Ronald W. Estabrook: A passion for P450s (remembrances of the early history of research on cytochrome P450). In: Drug Metabolism and Disposition. 31, 2003, S. 1461–1473.