mini|hochkant=1.1|Ein Phage injiziert sein Genom in eine Bakterienzelle mini|hochkant|Elektronenmikroskopische Aufnahme von Bakteriophagen, die sich an eine Bakterienzelle geheftet haben. Diese Viren haben die Größe und Form des Coliphagen T1
Phagentherapie ist der therapeutische Gebrauch von Bakteriophagen zur Behandlung von krankheitsverursachenden bakteriellen Infektionen, insbesondere von antibiotikaresistenten Bakterienstämmen. Phagen sind Viren, die auf Bakterien und Archaea als Wirtszellen spezialisiert sind und diese gezielt abtöten. Die Phagentherapie wurde in der Vergangenheit hauptsächlich in Ländern der früheren Sowjetunion, insbesondere Georgien, entwickelt und angewandt. Seit etwa den 1920er Jahren wurde sie dort vornehmlich bei gastroenteralen Infektionen wie Cholera und Shigellenruhr erfolgreich eingesetzt. In verschiedenen Ländern wurde sie bis in die 80er Jahre weiterverfolgt, beispielsweise in der DDR. In den letzten 10 Jahren wird sie als Alternative zu Antibiotika wiederentdeckt, die aufgrund der zunehmenden Antibiotikaresistenzen immer wirkungsloser werden. In Deutschland allein sterben jährlich 50.000 bis 60.000 Patienten an einer Sepsis. Für eine Vielzahl dieser Todesfälle sind antibiotikaresistente Bakterienstämme verantwortlich.
Phagentherapie wird, insbesondere im Mutterland dieser Therapie, Georgien, zur Behandlung aller bakteriellen Infektionen eingesetzt. In Deutschland kommt sie vornehmlich bei multiresistenten Bakterien zum Einsatz, die auf Antibiotika nicht mehr ansprechen.Phage – The Virus that Cures. BBC Horizon, 9. Oktober 1997; (Video, 49 min.). Phagen sind tendenziell dort erfolgreicher als Antibiotika, wo Bakterien sogenannte Cluster bilden, die von einem Biofilm umhüllt sind, den Antibiotika typischerweise nicht durchdringen können. Phagen sind aber dazu in der Lage und können dafür sorgen, dass Antibiotika das Bakterium wieder erreichen. Sie kommen daher in „adjuvanter Therapie“ besonders erfolgreich zur Anwendung.
Aufgrund der oben beschriebenen, spezifischen Wirkungsweise der Phagen erfolgt die Therapie über speziell hergestellte Phagenzubereitungen, sog. Rezepturarzneimittel, die innerhalb der EU zulassungsfrei hergestellt werden dürfen. Die Therapie selber ist in Deutschland aufgrund der generellen ärztlichen Therapiefreiheit – entgegen einer verbreiteten Behauptung – ebenfalls nicht zulassungspflichtig. Ärzte und Heilpraktiker dürfen daher speziell für den Patienten hergestellte, sogenannte named-patient-Zubereitungen in Deutschland uneingeschränkt verordnen. Aufgrund einer noch geringen Studienlage (Evidenz) haben sie dabei lediglich besondere Aufklärungspflichten zu beachten und müssen die Risiko-Nutzen-Abwägung, nach bestem Wissen, selbst vornehmen. Bakteriophagen sind nicht humanpathogen, sondern greifen nur das für sie spezifische Wirts-Bakterium an. Es konnten in den über 500 bislang veröffentlichten Anwendungsstudien als Nebenwirkungen entzündungsspezifische Symptome wie Fieber festgestellt werden, welche jeweils vorübergehender Natur waren. Die herkömmlichen Antibiotika zeigen mitunter Nebenwirkungen an Leber und Niere und richten einen erheblichen Schaden am gesunden Mikrobiom des Menschen an, was wiederum zu einer weiteren Besiedelung mit multiresistenten, pathologischen Keimen führen kann. Bakteriophagen sind den chemischen Antibiotika daher in Bezug auf Spezifität, Effizienz und Nebenwirkungen überlegen.
In Ländern wie Georgien gehören Bakteriophagen daher zur Grundversorgung der Bevölkerung. Herkömmliche Antibiotika dürfen dort bei Schwangeren, stillenden Müttern und Kleinkindern erst dann eingesetzt werden, wenn Bakteriophagen nicht wirksam waren. In westlichen Ländern wird es derzeit noch umgekehrt gehandhabt.
Als Fertigarzneimittel für humanmedizinische Zwecke sind Phagenzubereitungen eher in den Ländern des ehemaligen Ostblocks verbreitet; innerhalb der EU gibt es – soweit ersichtlich – noch kein zugelassenes Fertigarzneimittel. Die Anwendung von Fertigarzneimitteln aus dem Ausland erfolgt daher derzeit noch im sogenannten Off-Label-Use und im Rahmen einer Notfall-Indikation. Als relativ unspezifisches Breitband-Antibiotikum ist ihre Wirkung gegen im Westen verbreitete Bakterienstämme zum Teil sogar erstaunlich groß.
Die Phagentherapie ist in Deutschland also erlaubt; es fehlt lediglich an einer entsprechenden Infrastruktur.
Geschichte mini|hochkant|Frederick Twort mini|hochkant|Phage in Aktion bei Bacillus anthracis
Nach der Entdeckung der Bakteriophagen durch Frederick Twort und Felix d’Hérelle 1915 und 1917 wurde die Phagentherapie von vielen Wissenschaftlern sofort als ein entscheidender Fortschritt bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten erkannt. Georgi Eliava, ein Georgier, machte ähnliche Entdeckungen. Er reiste zum Institut Pasteur in Paris und traf dort d’Hérelle. 1923 gründete er das Eliava-Institut für Phagenforschung in Tiflis.
In den Nachbarländern, u. a. in Russland, begann bald darauf ausgedehnte Forschungs- und Entwicklungstätigkeit. In den USA begann in den 1940er Jahren das Pharmaunternehmen Eli Lilly and Company, die Phagentherapie als kommerzielles Produkt anzubieten.
Während so Wissen über die Biologie der Phagen und über die richtige Anwendung der Cocktails gesammelt wurde, waren die frühen Anwendungen der Phagentherapie oft unzuverlässig. Als 1941 die Antibiotika entdeckt und in den USA und Europa breit vermarktet wurden, verloren die meisten westlichen Wissenschaftler das Interesse daran, die Phagentherapie weiterzuentwickeln.
Von den westlichen Fortschritten in der Antibiotikaherstellung der 1940er Jahre abgeschnitten, entwickelten russische Wissenschaftler die bereits erfolgreiche Phagentherapie weiter, um die Wunden von Soldaten in Feldlazaretten zu behandeln. Während des Zweiten Weltkrieges wurden in der Sowjetunion viele Soldaten mit Phagen behandelt, die an verschiedenen bakteriell verursachten Krankheiten wie Dysenterie oder Gangränen litten. Die Erfolgsquote war, verglichen mit der jedes Antibiotikums, ebenso gut, wenn nicht besser. Russische Forscher entwickelten und verfeinerten ihre Behandlungsmethoden weiter und publizierten darüber. Wegen der Barrieren, die der Kalte Krieg der Wissenschaft entgegensetzte, wurde dieses Wissen jedoch nicht übersetzt und konnte nicht weltweit verbreitet werden.Stalin’s Forgotten Cure. In: Science. Band 298, 25. Oktober 2002, S. 728–731. (PDF) Eine Zusammenfassung dieser Veröffentlichungen ist 2011 auf Englisch erschienen: A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research.Nina Chanishvili: A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research. Nova Science, New York 2011, ISBN 978-1-62100-851-4.
Am Eliava-Institut in Tiflis gibt es eine umfangreiche Bibliothek und ein Forschungszentrum. Phagentherapie ist heute in dieser Region eine weitverbreitete Behandlungsform. Seit 1930 behandeln georgische Ärzte einheimische Patienten mit Phagen, darunter auch Säuglinge und Neugeborene.
Infolge der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen seit den 1950er Jahren und eines fortgeschrittenen Kenntnisstandes ist weltweit ein neues Interesse für die Möglichkeit erwacht, Phagentherapie zusammen mit anderen Strategien zur Auslöschung von bakteriellen Infektionen und chronischen polymikrobiellen Biofilmen einzusetzen.
Phagen wurden als ein mögliches Mittel untersucht, um Krankheitserreger wie Campylobacter in roher Nahrung und Listerien in frischen Lebensmitteln zu vernichten oder um Bakterien zu bekämpfen, die Lebensmittel verderben lassen. In der landwirtschaftlichen Praxis wurden Phagen benutzt, um pathogene Keime wie Campylobacter, Escherichia und Salmonellen bei Nutztieren zu bekämpfen, Lactococcus und Vibrionen bei Fischen in Aquakultur und Erwinia und Xanthomonas bei Nutzpflanzen. Das älteste Einsatzgebiet war allerdings die Humanmedizin. Phagen wurden gegen Durchfallerkrankungen eingesetzt, die von Escherichia coli, Shigella und Vibrio verursacht werden, sowie gegen Wundinfektionen durch fakultative Pathogene wie Staphylokokken oder Streptokokken. Neuerdings wurde der phagentherapeutische Ansatz auf systemische und sogar intrazelluläre Infektionen angewandt und nicht-replizierende Phagen und isolierte Phagenenzyme wie Lysine sind dem Arsenal der antimikrobiellen Mittel hinzugefügt worden. Allerdings stehen keine tatsächlichen Nachweise für die Wirksamkeit dieser Phagenanwendungen im Feld und in der Klinik zur Verfügung.
Das Interesse des Westens kann zum Teil auf das Jahr 1994 zurückgeführt werden, als Soothill am Tiermodell demonstrierte, dass Phagen die Erfolgsquote von Hauttransplantationen erhöhen können, indem sie die darunterliegende Infektion mit Pseudomonas aeruginosa reduzieren. Neuere Studien haben diese Befunde im Modellsystem zusätzlich untermauert.
Auch wenn es keine „Phagentherapie“ im ursprünglichen Sinn ist, stellt die Nutzung von Phagen als Transporter für herkömmliche Antibiotika eine andere mögliche therapeutische Anwendung dar. Auch der Gebrauch von Phagen zum Transport von Antitumor-Wirkstoffen bei Voruntersuchungen an Zellen in Gewebekulturen ist beschrieben worden.
Aktuelle und mögliche Anwendungsgebiete
Medizinische Phagentherapie Die Behandlung mit Bakteriophagen ist bei bakteriellen Infektionen eine mögliche Alternative oder Ergänzung zu konventionellen Antibiotikatherapien.
Bakteriophagen wirken spezifisch, denn sie greifen nur einen oder wenige Bakterienstämme an. Traditionelle Antibiotika sind demgegenüber wesentlich unspezifischer und töten sowohl krankheitserregende Bakterien ab als auch wichtige, harmlose Bakterien, wie die Mikrobiota der Darmflora. Phagen wirken – anders als chemische Antibiotika – auch gegen antibiotikaresistente Bakterien. Es gibt eine ganze Reihe aktueller Veröffentlichungen, die die Wirksamkeit von Phagen belegen.
Das in der Phagentherapie seit langem tätige Eliava-Institut in Tiflis meldet Erfolgsraten zwischen 67 % bei Lungeninfektionen und bis zu 100 % bei Entzündungen des Knochenmarks (Osteomyelitis).
Einige Studien zeigen, dass Phagen imstande sind, gezielt an einen bestimmten Ort zu wandern – etwa durch die Blut-Hirn-Schranke zum Gehirn – und sich dort mittels eines geeigneten bakteriellen Wirts zu vermehren. Dieser Mechanismus zeigte sich in einer Behandlung von Gehirnhautentzündung Meningitis bei einem Neugeborenen als wirksam. Weitere Veröffentlichungen gibt es zu Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Shigella, Staphylokokken, Streptokokken, Escherichia coli, Proteus, Salmonella und anderen Keimen. Labortests zeigten, dass Bakterien durch intraperitoneal, intravenös oder intranasal zugeführte Phagen abgetötet werden können. In der septischen Chirurgie, in der Herzchirurgie und in der Transplantationschirurgie kommen sie topisch zum Einsatz, in der Lungenheilkunde durch Inhalation etc.
Einige Pharmaunternehmen entwickeln aktuell (2014) Phagenenzyme, wie z. B. ein Endolysin gegen den methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA). Sie könnten in Form imprägnierter Wundverbände zur vorbeugenden Behandlung von Verbrennungsopfern, sowie phagenimprägnierter Wundnahtmittel zur Anwendung kommen.Scientists Engineer Viruses To Battle Bacteria. 6. März 2009.
Enzobiotics sind eine Entwicklung der Rockefeller University, bei der Enzyme aus Phagen hergestellt werden. Diese vermögen sekundären Infektionen mit Bakterien vorzubeugen, wie sie etwa bei Patienten mit Grippe auftreten können, z. B. als Lungenentzündung oder Mittelohrentzündung. Gereinigte Enzyme rekombinanter Phagen lassen sich als eigenständige antibakterielle Wirkstoffe verwenden.
Die Arbeitsgruppe um Paul E. Turner sucht gezielt nach Phagen, die dem Resistenzmechanismus gegen Antibiotika von Pseudomonas aeruginosa entgegenwirken. In den USA konnte eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa mit einer Phagentherapie erfolgreich behandelt werden.