BiTE-Antikörper (von engl. Bi-specific T-cell engagers) sind künstliche bispezifische monoklonale Antikörper. Sie bestehen aus zwei scFv-Fragmenten, die über eine Peptidbrücke miteinander verbunden sind. Eines der zwei scFv-Fragmente weist eine Selektivität für ein Antigen auf einer Zielzelle auf. Das andere scFv-Fragment ist in der Lage, spezifisch an Oberflächenproteine von T-Zellen zu binden. Auf diese Weise kann mit Hilfe von BiTE-Antikörpern gezielt eine T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen bestimmte Zielzellen, wie beispielsweise Tumorzellen, gesteuert werden. Daher werden BiTE-Antikörper, die maßgeblich von dem Biotechnologie-Unternehmen Micromet (2012 von Amgen gekauft) entwickelt wurden, als eine neue Option in der Tumortherapie erforscht. Blinatumomab ist der erste therapeutisch verwendete BiTE-Antikörper.
Struktur mini|Schematische Darstellung der Struktur eines BiTE-Antikörpers BiTE-Antikörper bestehen aus zwei scFv-Fragmenten und haben eine Molekülmasse von etwa 55 kDa. Jedes der scFv-Fragmente besteht aus je einer variablen Domäne der leichten (VL) und einer variablen Domäne der schweren Kette (VH) eines konventionellen monoklonalen Antikörpers. Diese insgesamt vier Domänen sind über Peptidbrücken zu einer einzigen Aminosäurekette miteinander verbunden. Für die Entwicklung und Herstellung ist diese strukturelle Eigenschaft ein Vorteil gegenüber konventionellen, aus insgesamt vier Ketten bestehenden IgG-Antikörpern. BiTE-Antikörper können mit Hilfe molekularbiologischer Methoden zusammengestellt, durch ein einziges Gen codiert und mit üblichen biotechnologischen Verfahren unter Verwendung eukaryotischer Zelllinien gewonnen werden.
Funktion mini|BiTE-Antikörper binden gleichzeitig an eine T-Zelle und eine Zielzelle (hier: Tumorzelle) Die zwei scFv-Fragmente, aus denen ein BiTE-Antikörper aufgebaut ist, sind in der Lage, bispezifisch an zwei voneinander verschiedene Zielproteine zu binden. Ein scFv-Fragment bindet definitionsgemäß immer an ein Oberflächenprotein der T-Zellen, üblicherweise dem CD3-Rezeptor. Das zweite scFv-Fragment ist gegen ein Oberflächenprotein gerichtet, das möglichst selektiv auf der Zielzelle exprimiert wird. Durch die Bindung an die entsprechenden Zielproteine führen BiTE-Antikörper zu einer Verlinkung einer Zielzelle mit einer T-Zelle. Die T-Zelle wird auf diese Weise aktiviert und beginnt zytotoxische Proteine, wie das porenbildende Protein Perforin und Granzyme, welche den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen, zu produzieren und freizusetzen. Als Folge wird die Zielzelle zerstört.
Dieser Mechanismus ist der natürlichen Funktion der zytotoxischen T-Zellen nachempfunden. Die T-Zell-vermittelte Erkennung und Zerstörung einer Zielzelle unter Verwendung von BiTE-Antikörpern ist jedoch unabhängig von der Beteiligung des Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC).
Verwendung BiTE-Antikörper werden insbesondere als eine mögliche neue Option in der Tumortherapie diskutiert. Der BiTE-Antikörper Blinatumomab, der gegen CD3 und CD19 gerichtet ist, wird derzeit in klinischen Studien getestet. Weitere BiTE-Antikörper gegen CD3 und EpCAM, HER2/neu, EGFR, CD66e, CD33, EphA2 bzw. MCSP befinden sich in der Entwicklung. Blinatumomab wurde im November 2015 in der EU zur Behandlung spezieller Formen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen., PM AMGEN vom 24. November 2015, abgerufen am 24. November 2015. Die Zulassung in den USA war bereits im Dezember 2014 erfolgt.Blinatumomab, Meldung der FDA vom 3. Dezember 2014, abgerufen am 24. November 2015.
Vertreter Durch die Entwicklung des BiTE-Konzeptes ist das Interesse an bispezifischen Antikörpern in den letzten Jahren wieder erheblich gestiegen.
2009 wurde der erste in Hybridom-Technik hergestellte bispezifische Antikörper für die Anwendung beim Menschen zugelassen, und zwar Catumaxomab für die Behandlung der bösartigen Bauchwassersucht. (Eintrag bei der EMA) In der EU zugelassen ist seit November 2015 Blinatumomab (Blincyto) der Firma Amgen, ein Antikörper der gegen CD3 und CD19 gerichtet ist. Er wird bei Patienten in späten Phasen des Non-Hodgkin-LymphomsR. Bargou u. a.: Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. In: Science. Band 321, 2008, S. 974–977. PMID 18703743 und bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie der B-Zellreihe (B-ALL) eingesetzt. Pressemitteilung Amgen, 11. Juli 2017, abgerufen am 13. Juli 2017. Emicizumab (Hemblibra) der Firma Roche, zur Behandlung der Hämophilie A (mit Inhibitoren). Pressemitteilung Roche, 10. Juli 2017; abgerufen am 13. Juli 2017. Pressemitteilung Roche, 20. November 2017; abgerufen am 22. November 2017. Emicizumab wurde im November 2017 seitens der FDA zugelassen.FDA approves new treatment to prevent bleeding in certain patients with hemophilia A. Pressemitteilung FDA, 16. November 2017; abgerufen am 22. November 2017. Die Zulassung für Europa erfolgte im März 2019. Pressemitteilung Roche, 16. November 2017; abgerufen am 22. November 2017.European Commission approves Roche's Hemlibra for people with severe haemophilia A without factor VIII inhibitors, PM Roche, 14. März 2019; abgerufen am 9. Februar 2023. Solitomab (MT110) der Firma Amgen ist ein experimenteller BiTE-Antikörper, d. h. er befindet sich noch in der klinischen Entwicklung . Er ist gerichtet gegen die Antigene CD3 und EpCAM (engl.: epithelial cell adhesion molecule) und soll gegen das Bronchialkarzinom und gastrointestinale Krebserkrankungen wirksam sein.K. Brischwein u. a.: MT110: a novel bispecific single-chain antibody construct with high efficacy in eradicating established tumors. In: Mol Immunol. Band 43, 2006, S. 1129–1143. PMID 16139892 Ob MT110 noch weiterverfolgt wird, ist fraglich, da er auf der Pipeline Website von Amgen nicht mehr gelistet wird.Amgen Pipeline, abgerufen am 9. Februar 2023
Einzelnachweise
Literatur
Kate L. Lowe, David Cole, Rupert Kenefeck, Ita OKelly, Marco Lepore, Bent K. Jakobsen: Novel TCR-based biologics: mobilising T cells to warm ‘cold’ tumours. Cancer Treatment Reviews, Bd. 77, 2019, S. 35–43 doi:10.1016/j.ctrv.2019.06.001 (englisch)
Kategorie:Antikörper