Diclofenac (Name abgeleitet von der englischen chemischen Bezeichnung ) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR, NSAID), der bei leichten bis mittleren Schmerzen und Entzündungen eingesetzt wird, beispielsweise bei Rheuma, Prellungen, Zerrungen, Hexenschuss, Arthrose, Arthritis und Schweißdrüsenabszessen. Seine Wirkung beruht auf einer nichtselektiven Hemmung der Cyclooxygenasen (COX), die im Körper die Entzündungsmediatoren, die Prostaglandine, bilden. Chemisch gehört es zu den Phenylessigsäuren. In Arzneimitteln wird Diclofenac in Form verschiedener Salze verwendet, z. B. als Natriumsalz oder Diethylammoniumsalz.
Synthese Alfred Sallmann und Rudolph Pfister synthetisierten in den 1960er-Jahren in der Schweizer J. R. Geigy AG verschiedene substituierte 2-(Phenylamino)phenylessigsäuren, darunter 2-{2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]phenyl}essigsäure. Die Verbindungen wurden als Wirkstoffe gegen Rheumatismus und Arthritis durch Patente geschützt. Anstatt der Decarboxylierung der N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure wird auch eine Reduktion mit Lithiumalanat und Kettenverlängerung mittels Cyanid beschrieben. Die Synthese von Diclofenac wird heute nach einem wesentlich einfacheren Verfahren über 2,6-Dichlordiphenylamin (CAS-Nr. ) aus 2,6-Dichlorphenol über eine Smiles-Umlagerung mit anschließender Stollé-Reaktion mit Chloracetylchlorid durchgeführt (siehe Reaktionsschema). Neun Jahre später wurde dieses komplette Verfahren über einen Phenoxyessigester von einem indischen Unternehmen nochmals angemeldet. Teile des Verfahrenspatentes, die Smiles-Umlagerung, wurden von chinesischen Autoren vier Jahre nach der Erstanmeldung beansprucht. mini|ohne|hochkant=2|Bedeutende Synthesewege für Diclofenac
Pharmakologie Diclofenac hat eine fiebersenkende (antipyretische), schmerzstillende (analgetische), entzündungshemmende (antiphlogistische) und antirheumatische Wirkung. Ursache dafür ist eine Inhibition der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2, die dadurch keine entzündungsfördernden Prostaglandine mehr herstellen können. Möglicherweise ist Diclofenac direkt am Lipoxygenase-Stoffwechsel beteiligt und unterdrückt die Bildung von Leukotrienen.
Anwendung Anwendungsgebiete Die häufigste Anwendung von Diclofenac erfolgt bei Schmerzen oder Entzündungen, die in Verbindung mit Verletzungen oder Erkrankungen des Bewegungsapparates entstehen. Gerade in diesem Bereich lassen sich Schmerzen durch Verletzungen oder Entzündungen oft nicht klar gegeneinander abgrenzen. Mögliche Einsatzgebiete für Diclofenac sind akute Gelenkentzündungen einschließlich Gichtanfälle, chronisch verlaufende Entzündungen der Gelenke oder schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen. Zusätzlich wird Diclofenac bei entzündlichen Formen des Rheumatismus und bei Weichteilrheumatismus verwendet. Es wird auch als „Schmerzgel“ (bei Schmerzen, Entzündungen und Rheuma) vertrieben.
Diclofenac wurde in dreiprozentiger Konzentration in einer hyaluronsäurehaltigen Gelgrundlage 1998 in Deutschland unter dem Handelsnamen Solaraze zur Behandlung der aktinischen Keratose (chronische Hautveränderung durch UV-Strahlung) zugelassen. Eine Metaanalyse von 2006 zeigte bei 42 von 106 Patienten (39,6 Prozent) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 75 Tagen eine vollständige Abheilung der Zielläsionen. Ein Cochrane-Review von 2012 ergab, dass unter den flächentherapeutischen Verfahren die topische Diclofenac-Behandlung der aktinischen Keratose vergleichbar gut wirkte wie beispielsweise die mit 5-Fluoruracil, Imiquimod oder Ingenolmebutat. Hyaluronsäure als Trägerstoff soll die Diclofenac-Wirkung bei aktinischen Keratose günstig beeinflussen.
Nebenwirkungen Typische Nebenwirkungen sind Magen- und Darmbeschwerden, die durch eine Hemmung der unter anderem in der Magenschleimhaut vorkommenden COX-1 hervorgerufen werden. Weiterhin können Störungen bei der Blutbildung und Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, etwa Überempfindlichkeit der Haut gegen Sonnenlicht. Zusätzlich kann es zu starken Erhöhungen von Leberwerten (zum Beispiel der Transaminasen) kommen. Da Schwindel und Müdigkeit auftreten können, ist bei der Bedienung von Maschinen und Teilnahme im Straßenverkehr Vorsicht geboten. Bei Verwendung als topisches Arzneimittel zur Behandlung von Sehnenentzündungen (Epicondylitis) kann es zu allergischen Reaktionen durch Rötung der Haut unter Schmerzbildung kommen. In Einzelfällen wird die Funktion der Nieren beeinträchtigt (Nephrotoxizität, Analgetikanephropathie, Urämietoxin). Selten führt Diclofenac zu Nesselsucht, sehr selten kommt es zu Haarausfall. Sehr selten treten Herzinfarkte auf. (PDF) Arzneimittelsicherheitsangaben für Fachinformationen in der EU. In den Vereinigten Staaten muss laut einer Verfügung der US-amerikanischen Food and Drug Administration in der Fachinformation von auf der Haut anzuwendenden Zubereitungen darauf hingewiesen werden, dass systemische Nebenwirkungen auftreten können.Voltaren Gel (diclofenac sodium topical gel) 1 % – Hepatic Effects Labeling Changes. 12. April 2009.
In sehr seltenen Fällen wirkt Diclofenac bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) akut schubauslösend. Bei Personen mit Histaminintoleranz kann die allergenspezifische Histaminfreisetzung bei Allergikern gesteigert werden.
2018 zeigte eine Kohortenstudie aus Dänemark:
Die Inzidenzrate der wichtigsten unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse nach 30 Tagen Diclofenac stieg um 50 %, um 20 % gegenüber Ibuprofen oder Paracetamol und um 30 % gegenüber Naproxen. Das erhöhte Risiko wurde für Vorhofflimmern oder Flattern, ischämischen Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Herztod beobachtet; das gilt für beide Geschlechter jeden Alters und sogar bei niedrigen Dosen von Diclofenac. Das Risiko einer oberen Magen-Darm-Blutung nach 30 Tagen mit Diclofenac war ähnlich wie bei Naproxen, aber deutlich höher als ohne NSAID-Verabreichung, Paracetamol und Ibuprofen.
Bei Hunden treten unter Behandlung mit Diclofenac vermehrt gastrointestinale Nebenwirkungen auf im Vergleich zur Behandlung mit anderen für Hunde zugelassenen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID).
Wechselwirkungen Die Anwendung anderer nichtsteroidaler Antirheumatika – wie Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen – oder die Einnahme zusammen mit Glucocorticoiden erhöht das Risiko von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt. Wechselwirkungen gibt es auch mit Lithium, Phenytoin und Herzglykosiden, deren Serumspiegel durch Diclofenac erhöht werden. Da es sich bei diesen um Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite handelt, kann es zu Überdosierungen kommen. Diclofenac kann die Wirkung von entwässernden und blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen.
Bisher konnten in klinischen Untersuchungen keine Wechselwirkungen zwischen blutgerinnungshemmenden Substanzen wie zum Beispiel Phenprocoumon und Diclofenac gefunden werden, dennoch wird empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung den Gerinnungsstatus engmaschig zu kontrollieren.
Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen Eine Gegenanzeige für die Anwendung von Diclofenac liegt vor, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff besteht oder in der Vergangenheit Reaktionen wie Bronchospasmus, Asthma oder Nesselfieber nach der Einnahme anderer nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAP) oder Acetylsalicylsäure bekannt geworden sind. Außerdem sollte Diclofenac nicht vor größeren operativen Eingriffen eingenommen werden, da es die Blutungsgefahr vergrößert.
Es gibt Hinweise, dass Diclofenac im ersten Trimenon das Risiko von Fehlgeburten und kardialen Fehlbildungen erhöhen könnte. Im letzten Trimenon (ab der 28. Schwangerschaftswoche) darf Diclofenac nicht eingesetzt werden, da es zu einem frühzeitigen Verschluss der Ductus arteriosus Botalli sowie Nierenschäden beim ungeborenen Kind kommen kann. In der Stillzeit wird Ibuprofen aus der Gruppe NSAR und Paracetamol als Analgetikum bevorzugt.
Für die Anwendung von Diclofenac bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine ausreichenden Studien, deshalb wird die Anwendung für Patienten unter 15 Jahren nicht empfohlen.
Seit 2005 erschienen verschiedene Arbeiten und Metastudien, die eine Erhöhung des Risikos für einen lebensbedrohlichen Herzinfarkt um den Faktor 1,55 nach der Einnahme von Diclofenac aufzeigten. 2012 schloss die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) ihre Neubewertung des kardiovaskulären Risikoprofils von NSAR ab.European Medicines Agency finalises review of recently published data on cardiovascular safety of NSAIDs, 18. Januar 2013 (PDF; 70 kB), 19. Oktober 2012. Danach zeigte sich für Diclofenac ein leicht erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Der Pharmakovigilanzausschuss erarbeitete infolgedessen neue Anwendungshinweise für systemisch anzuwendende Diclofenac-haltige Arzneimittel, wonach Risikopatienten (Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien II bis IV, ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung oder einer Erkrankung der Hirngefäße) Diclofenac nicht einnehmen sollen und signifikante Risikofaktoren für Herz- oder Gefäßkrankheiten hinsichtlich der Indikationsstellung besonders zu berücksichtigen sind. Das Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse wurde als dem der COX-2-Hemmer vergleichbar eingestuft. (Neue Sicherheitshinweise für Diclofenac – Koordinierungsgruppe der Länderbehörden befürwortet die Empfehlung des Pharmakovigilanzausschusses), Pressemitteilung der europäischen Arzneimittelagentur vom 28. Juni 2013.Rote-Hand-Brief Neue Kontraindikationen und Warnhinweise nach europaweiter Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit. (PDF; 205 kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Auch in Australien ordnete die staatliche Arzneimittelsicherheitsbehörde Therapeutic Goods Administration (TGA) im April 2015 nach einer Sicherheitsüberprüfung Warnhinweise die kardiovaskulären Risiken betreffend an.Non-steroidal anti-inflammatory drugs and diclofenac reviews. Therapeutic Goods Administration (TGA).
Verwendung in der Tiermedizin Die Anwendung bei Hunden und Katzen kann massive Magen-Darm-Schädigungen mit teilweise tödlichem Ausgang hervorrufen. Die durch Verabreichung dieses Medikamentes hervorgerufene Schädigung ist einer der häufigsten iatrogenen Notfälle bei Hunden. Die LD50 oder letale Dosis liegt beim Hund bei 50–500 mg/kg Körpergewicht und bei der Katze bei 0,1–0,5 mg/kg Körpergewicht.Maike Breitenstein: Zwiebel- und Diclofenac-Vergiftung beim Hund. Intoxikationen in der Kleintierpraxis. Tierärzte Verlag, Ausgabe 06/2020, auf www.tieraerzteverlag tieraerzteverlag.atPatrick Jähnig: Vergiftungen bei Hund und Katze. Eine retrospektive Analyse empirischer und evidenzbasierter Daten von 2000 bis 2020 zu Epidemiologie, Diagnostik und Therapie. Inaugural-Dissertation, Universität Leipzig, 2024, auf ul.qucosa.de ul.qucosa.deLydia Kuhnert, Romy M. Heilmann: NSAID-Nebenwirkungen bei Hund und Katze – Wie häufig und was tun? kleintier konkret 2020; 23(03): 36-47, DOI:10.1055/a-1089-3746 Ursache ist bei Katzen die eingeschränkte Glucuronidierung, also die Exkretion (Pharmakokinetik) unpolarer Stoffe über Leber und Niere durch chemische Bindung an Glucuronsäure. Dies erklärt, weshalb Katzen empfindlicher auf nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) reagieren.M. Kietzmann: Arzneimittelunverträglichkeiten und Intoxikationen bei der Katze. Mh. Vet.-Med. 1993, 48: 507 – 511.
Die EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs erlaubt die Anwendung von Diclofenac bei Rindern und Schweinen, wobei für die gewonnenen Lebensmittel Rückstandshöchstmengen festgesetzt sind.
Analytik Für die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung des Diclofenac in den unterschiedlichsten Untersuchungsmaterialien wie z. B. Wasser- und Abwasserproben oder Fischplasma werden heute die Kopplungsverfahren zwischen HPLC, Gaschromatographie und Massenspektrometrie nach geeigneter Probenvorbereitung eingesetzt.