mini|400px|Schema einer künstlichen Pankreas mit bihormonaler (Insulin und Glukagon) Steuerung. Ferner werden Mahlzeiten (als Störgröße) separat erfasst (siehe Text: Hybridsystem).
Als künstliche Bauchspeicheldrüse, künstliches Pankreas oder künstliche Betazelle wird ein medizintechnisches Gerät bezeichnet, das Patienten mit Diabetes mellitus in Abhängigkeit von kontinuierlichen Messungen des Blutzuckerspiegels mit Insulin versorgt. Sie simuliert damit die Funktionsweise der in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse vorkommenden Betazellen, die im Körper die Insulinproduktion und -freisetzung realisieren und die bei Diabetikern zerstört oder in ihrer Funktion eingeschränkt sind. Die Funktion einer künstlichen Bauchspeicheldrüse entspricht damit der natürlichen Insulinfreisetzung mehr als die konventionelle Insulintherapie oder die Behandlung mit Hilfe einer Insulinpumpe.
Die wesentlichen Komponenten einer künstlichen Bauchspeicheldrüse sind ein kontinuierlich messender Glucosesensor zur Bestimmung des Blutzuckers, eine Pumpe zur gesteuerten Insulinabgabe sowie ein miniaturisierter Computer, der die Messdaten des Sensors auswertet und durch einen Algorithmus zur Simulation des Glukose-Insulin-Regelkreises die Pumpe steuert. Die künstliche Bauchspeicheldrüse befindet sich seit etwa 1970 in der Entwicklung, ab dem Ende der 1970er Jahre wurden erstmals entsprechende Systeme am Menschen getestet. Seit 2018 werden sie auch AID-Systeme genannt (von engl. automated insulin delivery).
Geschichte Erstmals wurde 1964 von KadishAH. Kadish: Automation control of blood sugar. I. A servomechanism for glucose monitoring and control. Am J Med Electron 1964;3:82–86 ein Regelkreis beschrieben. Ab 1974 versuchten weltweit mehrere Forschergruppen dem Ziel einer geregelten Insulininfusion näher zu kommen, darunter Albisser (USA), Kreagen (Australien), Mirouze (Frankreich) und Shishiri (Japan). In Deutschland wurde durch E.F. Pfeiffer († 23. Januar 1997) in Ulm an der Entwicklung gearbeitet.E.F. Pfeiffer, C. Thum, A.H. Clemens: The artificial Beta-Cell: A continuous control of blood sugar by external regulation of insulin infusion. In: Horm. Metabol. Res., 1974, 6, S. 339–342. In Karlsburg in der DDR wurde durch U. Fischer und Kollegen zeitgleich an einem System mit einem mathematischen Modell und einem Glucosesensor geforscht.U. Fischer et al. Does physiological blood glucose control require an adaptive control strategy? In: IEEE Trans Biomed Eng., 1987, 34, S. 575–82. In Japan brachte zur gleichen Zeit M. Shishiri ein subkutan messendes Gerät heraus. Beiden gelang nicht die klinische Weiterentwicklung zu miniaturisierten Geräten. Großgeräte mit nicht implantiertem Sensor und Glukose-Gegeninfusion wurden in dieser Zeit in eine kommerzielle Produktion gebracht (Biostator und Nikkiso STG-22 Blood Glucose Controller). Ab 1978 wurden durch Pickup in England und Tamborlane in USA die ersten subkutanen Insulinpumpen betrieben. Erst nachdem zuverlässige und implantierbare kontinuierliche Glukosesensoren in großen Stückzahlen produziert werden konnten, kam es ab 2004, vornehmlich in den USA, wieder zu zahlreichen Entwicklungen. Seit 2000 wurde die Forschung am künstlichen Pankreas durch massive Unterstützung von Institutionen wie JDRF, National Institutes of Health und die Europäische Union gefördert. Insbesondere förderte die JDRF die Entwicklung eines Typ-1-Simulators, welcher – nach Anerkennung durch die FDA – Studien massiv beschleunigte und Experimente am Menschen teilweise überflüssig machteM. Vettoretti et al.: Type-1 Diabetes Patient Decision Simulator for In Silico Testing Safety and Effectiveness of Insulin Treatments. In: Transactions on Biomedical Engineering, 2018, 65, S. 1281 doi:10.1109/TBME.2017.2746340. Tragbare Steuerungen konnten ab 2011 durch Übertragung der Software auf Android-Smartphones (System DIAS) erreicht werden.
2013 entstand eine Bewegung (DIY) die unabhängig von wissenschaftlichen Instituten oder der Industrie ein Künstliches Pankreas entwickelte. Kontrollierte Studie bewiesen eine Verlängerung der Zeit im Zielbereich (TIR). Dadurch wurden neue Systeme durch CE und FDA anerkannt und die Nutzung auch auf Kinder und Schwangere ausgeweitet. Weiterhin müssen Kohlenhydrate geschätzt und manuell eingegeben werden (Hybrid-system) und bihormonale AID sind noch in der Erprobung (Stand 2025).
Untergruppen, Typen Es gibt unterschiedliche Ausführungen, welche sich unterscheiden durch Lage des Sensors und des Insulinkatheters: subkutan, intravenös oder intraperitoneal Grad der Automatisierung Grad der Miniaturisierung, ggf. implantiert Ort der Anwendung: Intensivstation, stationär, ambulant Zielbereich oder exakter Zielwert Insulin allein oder bi-hormonal mit Glukagon bzw. Pramlintide Art des Regel-Algorithmus, zum Beispiel Auswertung der Herzfrequenz
Einige Typen werden nachfolgend beschrieben.
Schwellenwert-Unterbrechungssystem Das Ziel eines Schwellenwert-Unterbrechungssystems für Insulin (engl. threshold suspend device system) ist die Reduktion der Schwere bzw. die Umkehrung eines gefährlichen Blutglucoseabfalls (Hypoglykämie) durch eine zeitlich begrenzte Unterbrechung der Insulinzufuhr mittels Pumpe, wenn der Glucosespiegel einen Schwellenwert erreicht oder sich diesem annähert.R. M. Bergenstal, D. C. Klonoff, S. K. Garg, B. W. Bode, M. Meredith, R. H. Slover, A. J. Ahmann, J. B. Welsh, S. W. Lee, F. R. Kaufman: Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. In: The New England Journal of Medicine, Band 369, Nummer 3, Juli 2013, S. 224–232, doi:10.1056/NEJMoa1303576, PMID 23789889.
Bereichsregelungssysteme Ein Bereichsregelungssystem (engl. Control-to-range, CTR) reduziert die Wahrscheinlichkeit von Hyper- oder Hypoglykämien dadurch, dass es die Insulindosis verändert, wenn sich die Blutglukose einem hohen oder niedrigen Schwellenwert nähert. Menschen, die diese Art von System wählen, müssen weiterhin Insulin selbst injizieren, eine Blutzuckerkontrolle durchführen und die Insulindosis diesen Werten anpassen.
Sollwert-Regelsysteme Sollwert-Regelsysteme (engl. Control-to-target, CTT) versuchen diesen Soll- oder Zielwert jederzeit zu erreichen. Das System arbeitet vollautomatisch und benötigt außer Kalibrationen keine Einbeziehung des Benutzers.
Bi-hormonales Regelsystem mini|500px|Glucoseverlauf bei einem Menschen mit Typ-1-Diabetes, welcher durch ein sogenannten Dual-Hormon-Regler und Pumpen subkutan mit Glucagon und Insulin versorgt wird: kontinuierliche Kurve – Glucosewert im Gewebe, hellblaue Pfeile – Mahlzeiten, orange Balken – Regelsignal Insulin, Balken in türkis – Regelsignal Glucagon. Vor jeder Mahlzeit verabreicht sich der Nutzer durch Knopfdruck ein Priming-Bolus Insulin (grüne Pfeile).
Ein bi-hormonales Regelsystem soll einen Glucose-Sollwert durch zwei Algorithmen erreichen, die jeweils eine Pumpe für ein senkendes Hormon (Insulin) und ein anhebendes Hormon (Glucagon) ansteuern. Durch diese Art der Regelung ahmt man die Glucose-Regulation eines gesunden Organismus besser nach. Glucagon wird beim Gesunden in den α-Zellen des Pankreas gebildet und ist als Medikament für die parenterale Anwendung bei schwerer Hypoglykämie bisher zugelassen.Nachteile:Die Langzeit-Sicherheit von Glucagon wurde noch nicht erprobt. Wegen der Fibrillen- und Aggregatbildung in wässriger Lösung und der Degradation ist eine stabile Formulierung schwierig.Vorteil:Glucagon besitzt eine schnellere Anflutungszeit als Insulinanalogon (ca. 20 Min bis zum Maximum.)
Hybridsystem mit Vorsteuerung Ein Hybridsystem erlaubt dem Patienten, sich eine zusätzliche Insulindosis vor Mahlzeiten zu verabreichen. Diese Zusatzdosis vermindert das Risiko von Hyperglykämien nach der Mahlzeit. Das in der Regelungstechnik übliche Verfahren der Vorsteuerung (engl. feed forward) zur Ausregelung von erwarteten Störgrößen wird hier partiell umgesetzt. Da die Störung nicht exakt erfasst, sondern nur vom Nutzer geschätzt werden kann (Kohlenhydrat- bzw. KE-Schätzung) wird eine partielle Vorsteuerung betrieben, bei welcher z. B. 50 % der berechneten Insulindosis als Bolus vorab injiziert werden. Man gibt somit das Prinzip der vollautomatischen Kontrolle zugunsten einer besseren Ausregelung von Mahlzeiten auf, was die Mithilfe des Nutzers erfordert.
Reglertypen Modell-prädiktive Regler Modell-prädiktive ReglerJ Richalet et al.: Model predictive heuristic control: Applications to industrial processes. In: Automatica, 1978, 14, S. 413–428. ( MPC) werden eingesetzt, wenn gängige Regler (PID) nicht die notwendige Güte aufweisen und genügend Zeit bleibt, bei jedem Abtastschritt die Regelung zu optimieren. Sie können nach jeder Abtastung (Messung) die Regelparameter basierend auf einer Prädiktion neu berechnen.
Proportional-Integral-Differential-Regler (PID) Dieser Reglertyp besteht aus drei Komponenten: (a) der proportionale Anteil, bei der die Stellgröße (Infusionsrate) proportional zur Regeldifferenz (Glukose-Istwert – Glucose-Sollwert) wird. (b) Ein Integrier-Glied, welches für die stationäre Genauigkeit sorgt, jedoch das Antwortverhalten verlangsamt. (c) ein Differenzierglied, welches auf Änderungen reagiert, den Regler schnell macht, aber schnelle Störungen verstärkt und den Regler instabil machen kann. Ab 2010 haben solche Regler – in Anlehnung an die physiologische Regelung eines gesunden Pankreas – eine Rückkopplung vom (vorhergesagten) Insulinspiegel erhalten (IOB), um Hypoglykämien durch eine Überinsulinierung vorzubeugen.
2017 kam mit dem Minimed 670G ein System allein in USA auf den Markt, bei welchen die Basalrate mittels eine PID-Algorithmus mit IOB-Rückkopplung geregelt wird. Dieses System erfasst keine Mahlzeiten, ist also als ein Hybrid System (s. o.) einzustufen.
Fuzzy-Regler Fuzzy-Regelung besteht aus einem Regler, welcher eine Anzahl diskrete Eingangswerte (z. B. drei Glukosebereiche: hoch, normal, niedrig) durch Fuzzy-Regeln ('wenn'-'dann'-Regeln) einen Ausgangswert (Insulin-Infusions-Rate) ergeben. Hier werden Näherungswerte für die Insulindosen aus empirischem Wissen generiert, welches nahe an Dosiempfehlungen von Diabetologen ist. Somit lehnt sich die Fuzzy-Regelung an die gängige Praxis der Bolus-Berechnung im Alltag an: Der Patient korrigiert zwischen 140 und 170 mg/dl mit einer Insulineinheit (iE) und zwischen 170 und 200 mg/dl mit 2 iE usw.
Auf Neuronalen Netzen basierende Algorithmen Adaptive oder lernende Algorithmen verwenden die früheren Daten des Nutzers, um die Parameter des Algorithmus zu optimieren. Um den Datenpool einer großen Nutzergruppe einzubeziehen, bedarf es Methoden des „maschinellen Lernens“, welche auf Neuronalen Netzen beruhen. Ein Nachteil besteht in der Intransparenz einer solchen „black box“, ein Vorteil in wesentlich geringerer Rechenleistung (integrierbar in Smartphone) als bei herkömmlichen adaptiven Reglern.
Risikoreduktion und Sicherheitsarchitektur Eine Fehlmessung durch den Sensor und/oder eine unrichtige Steuerung durch den Regelalgorithmus kann prinzipiell zu einer lebensgefährlichen Hypoglykämie führen. So ist z. B. eine technische Begrenzung der Infusionsrate durch einen separaten Hypoglykämie-Prädiktionsalgorithmus möglich. Dazu dient zum Beispiel ein low glucose dectection module oder eine Insulin-on-Board-Berechnung.
Besonderheiten und Schwierigkeiten