Die chronische Transplantatnephropathie (CTN), engl. Chronic Allograft Nephropathy, ist ein Krankheitsbild, das Patienten mit einer Spenderniere betreffen kann. Es ist die häufigste Ursache für einen vorzeitigen Funktionsverlust einer transplantierten Niere.Pathogenetische Bedeutung der Gewebe-Transglutaminase in der Entstehung der chronischen Transplantatnephropathie. (PDF; 196 kB) MHH Forschungsbericht 2004, S. 518–522.E. M. Briganti u. a.: Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. In: NEJM 347, 2002, S. 103–109. PMID 12110738S. Hariharan u. a.: Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996. In: NEJM 342, 2000, S. 605–612. PMID 10699159
Hintergrund und Inzidenz In den Anfangszeiten der Nierentransplantationen lag das Hauptaugenmerk darauf, dass das implantierte Organ nicht abgestoßen wird. Die Abstoßungsrate nach einem Jahr betrug in den 1970er Jahren etwa 50 %. Neue wirkungsvollere Immunsuppressiva, namentlich Ciclosporin, kamen im Laufe der Zeit zum Einsatz, um die Wahrscheinlichkeit einer akuten Abstoßungsreaktion zu minimieren. Diese Maßnahmen zeigten auch einen positiven Effekt. So lag die Abstoßungsrate am Ende der 1990er Jahre nur noch zwischen 5 % und 20 % (innerhalb eines Jahres). Die verbesserte Immunsuppression hat zwar die akute Organabstoßung reduziert, aber keinen positiven Einfluss auf den mittel- und langfristigen Organverlust gezeigt. Die Probleme haben sich deshalb auf die langfristige Aufrechterhaltung der Funktion des Transplantats verlagert. zumal hier die Daten noch recht unbefriedigend sind. So lag im gleichen Zeitraum (Ende 1990er Jahre) die durch einen Funktionsausfall der Spenderniere bedingte Verlustrate nach fünf Jahren zwischen 25 % und 35 % und nach zehn Jahren bei 50 %.G. Remuzzi und N. Perico: Protecting single-kidney allografts from long-term functional deterioration. In: J Am Soc Nephrol 9, 1998, S. 1321–1332. PMID 9644646 (Review)P. F. Halloran u. a.: Rethinking chronic allograft nephropathy: the concept of accelerated senescece. In: J Am Soc Nephrol 10, 1999, S. 167–181. PMID 9890324 (Review)
Bei etwa 40 bis 60 % aller Biopsien, die routinemäßig 24 Monate nach der Transplantation durchgeführt wurden, ist eine chronische Transplantatnephropathie nachweisbar.J. M. Campistol und J. M. Grinyo: Exploring treatment options in renal transplantation: the problems of chronic allograft dysfunction and drug-related nephrotoxicity. In: Transplantation 71, 2001, S. 42–48. PMID 11583488 (Review) Die Nephropathien entwickelten sich dabei auch bei einer optimalen und stabilen Annahme des Fremdorgans im Körper des Empfängers.D. Seron u. a.: Reliability of chronic allograft nephropathy diagnosis in sequential protocol biopsies. In: Kidney Int. 61, 2002, S. 727–734. PMID 11849416
Die chronische Transplantatnephropathie ist die Hauptursache dafür, dass Patienten mit einer Spenderniere wieder dialysepflichtig werden,L. C. Paul: Chronic renal transplant loss. In: Kidney Int 47, 1995, S. 1491–1499. PMID 7643517 (Review)A. Räisänen-Sokolowski und P. Häyry: Chronic allograft arteriosclerosis: Contributing factors and molecular mechanisms in the light of experimental studies. In: Transplant Immunol 4, 1996, S. 91–98. PMID 8843584 (Review) und ist in den entwickelten Ländern einer der häufigsten Gründe für ein terminales Nierenversagen.
Pathologie Die chronische Transplantatnephropathie ist gekennzeichnet durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit einer unspezifischen Pathologie aus Tubulusatrophie, krankhafter Vermehrung von Bindegewebe (Fibrose) und Intimafibrose (engl. fibrous intimal thickening, FIT) sowie mit einer unterschiedlichen Schädigung der Nierenkörperchen (Glomerulopathie). Die Trias »Tubulusatrophie, Fibrose und Intimafibrose« ist die Grundlage für die sogenannte Banff-Kassifikation der CTN.K. Solez u. a.: International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: The Banff working classification of kidney transplant pathology. In: Kidney Int 44, 1993, S. 411–422. PMID 8377384K. Solez u. a.: Report of the third Banff conference on allograft pathology (July 20-24, 1995) on classification and lesion scoring in renal allograft pathology. In: Transplant Proc 28, 1996, S. 441–444. PMID 8644308 (Review)
Verschiedene Einflussgrößen für die Entstehung einer CTN sind bekannt. Insgesamt ist noch vieles bei der Ätiologie unklar. Teilweise überlagern sich die Ursachen, teilweise kann zwischen Ursache und Wirkung nicht immer genau unterschieden werden. Die chronische Transplantatnephropathie ist daher ein Krankheitsbild mit einer komplexen Ätiologie.A. M. Jevnikar und R. B. Mannon: Late kidney allograft loss: what we know about it, and what we can do about it. In: Clin J Am Soc Nephrol 3, 2008, S. 56–67. PMID 18309004 (Review) Es besteht ein Dreieck von Wechselwirkungen zwischen: Entzündungsprozessen Immunerkennung Verletzungen / physiologischem Stress
Calcineurin-Inhibitoren Die häufigste Ursache für eine CTN sind Immunsuppressiva mit nierentoxischenFalsche Verlinkung: Nephrotoxine sind definiert als körpereigene Stoffe. Alle Medikamente sind aber körperfremd. Also falsche Übersetzung. Eigenschaften. Die Empfänger einer Spenderniere müssen, so lange sie das Spenderorgan haben, Medikamente einnehmen, die die Organabstoßung verhindern sollen (eine Ausnahme ist nur gegeben, wenn Spender und Empfänger eineiige Zwillinge sind). Als Medikamente werden meist Calcineurin-Hemmer, wie beispielsweise CiclosporinA. Benigni u. a.: Nature and mediators of renal lesions in kidney transplant patients given cyclosporine for more than one year. In: Kidney Int 55, 1999, S. 674–685. PMID 9987092W. M. Bennett u. a.: Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles’ heel if immunosuppressive therapy. In: Kidney Int 50, 1996, S. 1089–1100. PMID 8887265 (Review)W. M. Bennett: Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. In: Int J Clin Pharmacol Ther 34, 1996, S. 515–519. PMID 8937936 (Review) oder Tacrolimus, verwendet. Calcineurin-Inhibitoren sind allerdings nierentoxisch. Man spricht dabei von einer CNI-Nephrotoxizität.
Die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum, das nicht über die Hemmung von Calcineurin wirkt, kann die statistische Wahrscheinlichkeit des Erhaltes der Nierenfunktion nachhaltig erhöhen. Die Einnahme von Sirolimus (Rapamycin), das über die Blockade von Interleukin-2 die Proliferation von T-Lymphozyten unterdrückt, ist dabei eine Option.V. W. Lee und J. R. Chapman: Sirolimus: its role in nephrology. In: Nephrology (Carlton) 10, 2005, S. 606–614. PMID 16354246 (Review) Sirolimus ist in der Monotherapie nicht nierentoxisch.J. J. Augustine u. a.: Use of sirolimus in solid organ transplantation. In: Drugs 67, 2007, S. 369–391. PMID 17335296 (Review)
Eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass die Funktionsdauer transplantierter Nieren bei Patienten, die mit Sirolimus behandelt wurden, signifikant höher als bei Patienten mit den „klassischen“ Immunsuppressiva ist.pabst-publishers.de: , S. 1–8.Umstellung der Abstoßungsprophylaxe auf Sirolimus - Chance auf längeren Erhalt der Nierentransplantatfunktion. In: Dialyse aktuell 12, 2008, S. 526–528. transplantation.de: . In: Transplantationsmedizin 16. Jahrgang, 2004, S. 81.R. K. Wali und M. R. Weir: Chronic allograft dysfunction: can we use mammalian target of rapamycin inhibitors to replace calcineurin inhibitors to preserve graft function? In: Curr Opin Organ Transplant 13, 2008, S. 614–621. PMID 19060552 (Review) C. Morath u. a.: Sirolimus in renal transplantation. In: Nephrol Dial Transplant 22, 2007, S. 61–65. PMID 17890266 (Review)G. Stallone u. a.: There is a choice for immunosuppressive drug nephrotoxicity: Is it time to change? In: J Nephrol 22, 2009, S. 326–332. PMID 19557709 (Review)
Eine andere Alternative ist Mycophenolat-Mofetil,S. Chadban u. a.: Immunosuppression in renal transplantation: some aspects for the modern era. In: Transplant Rev (Orlando) 22, 2008, S. 241–251. PMID 18657962 (Review) das als IMPDH-Inhibitor ebenfalls über einen anderen Mechanismus das Immunsystem in seiner Funktion gezielt herabsetzt.W. A. Eisenhauer: Einfluß einer Therapie mit ACE-Hemmern auf die Proteinurie nierentransplantierter Patienten Dissertation, Universität Münster, 2007
Weitere mögliche Ursachen Neben den Calcineurin-Inhibitoren spielt eine Reihe anderer nicht-immunologischer Faktoren eine Rolle. So können Infektionen, eine Proteinurie,G. Remuzzi u. a.: Understanding the nature of renal disease progression. In: Kidney International 51, 1997, S. 2–15. PMID 8995712 (Review) das Alter und der Zustand der Transplantatniere,H. M. Kauffman u. a.: The expanded donor. In: Transplant Rev 11, 1997, S. 165–190. ein ischämischer Nierenschaden infolge des Verpflanzungsschocks, ein BluthochdruckG. Opelz u. a.: The Collaborative Transplant Study: Association of chronic kidney graft failure with recipient blood pressure. In: Kidney International 53, 1998, S. 217–222. PMID 9453022 und das TabakrauchenN. Zitt u. a.: Cigarette smoking and chronic allograft nephropathy. In: Nephrology, Dialysis, Transplantion 22, 2007, S. 3034–3039. PMID 17517794 erheblich zur Entstehung der CTN beitragen. Bluthochdruck kann dabei sowohl Ursache als auch Wirkung der CTN sein.
Bei Leichennieren tritt die chronische Transplantatnephropathie häufiger auf als bei Nieren von Lebendspendern.P. I. Terasaki u. a.: High survival rates of kidney transplants from spousal and living unrelated donors. In: The New England Journal of Medicine 333, 1995, S. 333–336. PMID 7609748 Der klinische Verlauf ist bei beiden Typen von Spendernieren jedoch weitgehend gleich. Auch gibt es eine signifikante Korrelation zwischen der Häufigkeit der CTN und dem Alter der gespendeten Niere.P. Nickerson u. a.: In: Journal of the American Society of Nephrology 9, 1998, S. 482–487. PMID 9513912
Symptome und Diagnose Eine chronische Transplantatnephropathie äußert sich durch eine langsame, über Monate oder Jahre ablaufende, Verschlechterung der Filterfunktion der verpflanzten Niere, die zur terminalen Niereninsuffizienz (vollständiger Funktionsverlust der transplantierten Niere und der beiden Eigennieren des Empfängers) führen kann.
Durch die Entnahme von Nierengewebe (Biopsie) kann die chronische Schädigung der Niere unter dem Mikroskop festgestellt werden. Typisch dabei sind die krankhafte Vermehrung von Bindegewebe (Fibrose), die Schädigung der Nierenkanälchen (Tubulusatrophie) und der Nierenkörperchen (Glomerulopathie) sowie eine durch Entzündungsprozesse hervorgerufene Verdickung der Gefäßwände, die zur Verengung des Lumens der Gefäße führt.G. Stallone u. a.: In: Journal of the American Society of Nephrology 16, 2005, S. 3755–3762. PMID 16236802nierenratgeber.de:
Die Unterscheidung, ob die Nierenfunktion durch eine chronische Transplantatnephropathie oder durch eine immunologisch bedingte Abstoßungsreaktion herabgesetzt ist, ist wegen der histologischen Ähnlichkeit häufig nicht möglich.
Die Banff-Klassifikation wird seit 1979 verwendet. Die letzte Version ist von 1997. Mit dieser Klassifikation werden histopathologische Befunde in die drei Klassen leicht, mittel und schwer eingeteilt.
Therapie Die Umstellung auf Immunsuppressiva, die nicht als Calcineurin-Inhibitoren wirken, kann die Progredienz der CTN unter Umständen aufhalten. Eine spezielle Therapie der CTN gibt es derzeit nicht. Eine angepasste Lebensweise ohne Übergewicht und mit dem Verzicht auf Tabakkonsum ist für den Erhalt des Spenderorgans vorteilhaft; ebenso ein niedriger bis normaler Blutdruck. ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten können durch die Reduzierung der Proteinausscheidung positive Beiträge leisten. Bei der Gabe von ACE-Hemmern kann die Ciclosporin-Dosis zur Immunsuppression signifikant gesenkt werden.