Het box forkheadDe naam forkhead werd afgeleid van de twee hoornachtige structuren die te zien waren op de kop van de embryo's van de Drosophila forkhead mutant proteïne P2 (FOXP2) is een transcriptiefactor en behoort tot de groep van forkhead-box-eiwitten. Naar aanleiding van een onderzoek in de periode 1990-1998 naar een Londense familie, waarvan leden aan een zware spraakstoornis leden, werd het FOXP2 voor het eerst ontdekt. Het is nu bekend dat FOXP2 in taalverwerving, met inbegrip van grammaticale vaardigheden, een belangrijke rol speelt. et al.: An extended family with a dominantly inherited speech disorder. In: Dev. Med. Child Neurol., vol. 32(4) pp. 352–355. april 1990. Bezocht: 29 maart 2012. Gearchiveerd op 7 januari 2020.
Het FOXP2-gen staat bekend als het zogenaamde taalgen. Vele andere gewervelde dieren bezitten dit gen ook, en zelfs bij deze speelt het FOXP2-gen een rol bij de verbale communicatie. Na verwijdering van het gen of door mutatie in mensen ontwikkelt zich een pleiotroop effect.Pleiotropie betekent dat één gen betrokken kan zijn bij meerdere eigenschappen en kenmerken. Een pleiotroop effect beschrijft een meestal onverwachte wijziging van meerdere kenmerken in transgene en niet-transgene organismen, terwijl de bedoeling was om maar één eigenschap te veranderen. Pleiotrope effecten kunnen verschillende fenomenen en processen in organismen veroorzaken. Dat zijn voornamelijk veranderingen in het metabolisme van de cel, die kunnen leiden tot een ander fenotype Dit betekent dat verschillende fenotypische eigenschappen wijzigen.
Ontdekking thumb|left|KE-familiestamboom 01 Het FOXP2-gen werd per toeval ontdekt. Gedurende de jaren 1990 onderzochten wetenschappers een familie wonende in Zuid-Londen, waarvan ongeveer de helft van de 30 familieleden amper kon praten.: The FOXP2 story: A single family with speech abnormalities may hold one of the keys to the origin of human culture. In: The Human genome, 28 april 2003. Bezocht: 29 maart 2012.: FOXP2 and the Evolution of Language. In: Alec's Evolution Pages: Molecular Biology. Bezocht 30 maart 2012. Gearchiveerd op 8 maart 2023.
Ze waren niet goed in staat om grammatica te verwerken en complexe zinnen met tangconstructies te begrijpen of te construeren. Bovendien waren hun aangezichtsspieren niet goed ontwikkeld, zowel de spieren die mensen normaliter gebruiken voor spraak als spieren die daar niets mee te maken hebben. Hun IQ – zowel verbaal als non-verbaal – lag tussen de tachtig en de negentig. Daarnaast wijkt hun hersenstructuur wat betreft de centra van Broca en Wernicke en de ongelijkheid van de linker- en rechterlichaamshelft (lateraliteit) af van de gezonde familieleden. et al.: Neural basis of an inherited speech and language disorder. In: Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1998, 95. pp. 12695-700 In de wetenschappelijke literatuur wordt deze groep als KE-familie beschreven. thumb|De autosomale dominante overerving (50% kans op het krijgen van de afwijking) Op grond van het feit dat de helft van de familieleden, zowel mannen als vrouwen, de afwijking hadden, bestond het vermoeden dat er waarschijnlijk een genetische basis was voor deze stoornis, meer bepaald dat een autosomaal-dominant monogenetische afwijking aan de basis lag van de afwijking. Dit vermoeden werd in 1998 bevestigd. In dat jaar ontdekte de geneticus Anthony Monaco van de universiteit van Oxford (Institute of Child Health) met zijn team op het chromosoom 7 een stukje - 7q31 genoemd -, dat verband hield met de taalproblemen van deze familie. Daar troffen de wetenschappers een puntmutatie in één gen aan. In het bijna 280.000 basenparen lange FOXP2-gen zijn er mutaties of veranderingen in de sequentie van aminozuren opgetreden, waarbij arginine op een gegeven moment vervangen werd door histidine.: The FOXP2 Gene Mutations. In: Bright Hub: The hub for bright minds. 14 juli 2010. Bezocht 30 maart 2012 Een Britse jongen (patiënt CS), die nagenoeg dezelfde spraakafwijking had, leverde een verder bewijs. Bij de jongen was een zichtbaar defect te zien op het chromosoom 7, daar waar het FOXP2-gen vermoed werd.: Scientists Identify a Language Gene. In: National Geographic Today, 4 oktober 2001. Bezocht 30 maart 2012
De mutatie van het gen FOXP2 is blijkbaar de eerste keer opgetreden bij de grootmoeder van de familie. Haar taalproblemen waren zo groot, dat haar man haar bijna niet kon verstaan. Alle drie dochters en een van haar twee zonen hadden eveneens taalproblemen. Van de 24 kleinkinderen, vertoonden tien dezelfde symptomen. De andere leden van de familie hadden geen problemen met de communicatie.
FOXP2-gen thumb|Ideogram van het FOXP2-gen. Het bevindt zich op de q-arm (het lange gedeelte) van het chromosoom 7. Rechts in het blauw gekleurd zijn de 17 Exons van FOXP2 te zien De naam FOXP2 zit als volgt in elkaar.: Echolocatie en geluid: FOXP2. In: Evolutiebiologie: Dit blog gaat over evolutie en evolutiebiologie. Niet over geloof en wetenschap. 20 oktober 2011. Bezocht 30 maart 2012 Fo – het is een gen uit de genfamilie fork he. Deze is geïdentificeerd aan de hand van de mutant fork head in Drosophila melanogaster, de bananenvlieg. Elk FO-gen kenmerkt zich door een terugkerend motief van 110 aminozuren ergens in de sequentie x – de FO-genfamilie bestaat uit transcriptiefactoren, die gekenmerkt worden door een forkhead-box van een 110 aminozuren P – het is de P-subfamilie: Fox heeft subfamilies A tot en met R, zo te zien ooit ontstaan door genduplicatie 2 – de P-subfamilie omvat vier genen, te weten FOXP1 tot en met FOXP4
Het FOXP2-gen is een regulatief gen dat uit twee delen bestaat: een eerste stuk codeert voor een polyglutamineketen die actief is in een embryo bij de formatie van de hersenen een tweede stuk bevat een Forkhead-DNA-bindingdomein. Daar het in staat is langs de eiwitten waar het voor codeert terug te keren naar de DNA-helix, werkt een deel van het gen op een regulatieve manier. Hier kan het andere genen aan- of uitschakelen. Het kan daardoor de werking van deze andere genen beïnvloeden wat op zijn beurt een effect kan hebben op de ontwikkeling van een persoon
Taal lijkt een uniek menselijke capaciteit te zijn. Het FOXP2-gen is echter niet uitsluitend bij mensen te vinden: het FOXP2-gen is een zeer oud gen dat ook zeer weinig mutaties heeft ondergaan die veranderingen in de aminozuursequentie tot gevolg hebben. et al. Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language. In: Nature, 22 augustus 2002; 418(6900). pp. 869-872 De muis en mens hebben zich ca. 70 miljoen jaar geleden evolutionair gezien van elkaar afgesplitst. Het FOXP2-gen van de mens en de muis verschilt in één aminozuursequentie. Het FOXP2-gen vormt dan ook tot de 5% meest onveranderde genen. Binnen de menselijke lijn heeft het FOXP2-gen twee mutaties in aminozuursequenties gekend. Deze genetische veranderingen hebben zich binnen de menselijke populatie gestabiliseerd. Deze stabilisatie zou zich 200 000 jaar geleden in de tijd hebben plaatsgevonden en dit komt overeen met het verschijnen van de anatomisch moderne mens.
Het FOXP2 dient niet alleen maar voor de ontwikkeling van de taal bij de mens. FOXP2, dat tot de zogenaamde regulatieve genenRegulatieve genen verschillen van structurele genen (genen die coderen voor proteïnen die weefsels vormen) omdat regulatieve genen proteïnen produceren die terugkeren naar de helix en door het aan- en uitschakelen van andere genen beïnvloeden zij de ontwikkeling behoort, speelt verder een rol in de coördinatie tussen de zintuigen en de spieren. Het is mede verantwoordelijk voor de coördinatie tussen de oren en de spieren voor geluid. FOXP2 is nodig voor het leren van het maken van belangrijke geluiden, als alarm bij muizen, zang bij vogels, spraak bij mensen, en echolocatie bij vleermuizen. Vleermuizen moeten echolocatie leren, van hun ouders: net als vogelzang en mensenspraak. Het wordt ook geactiveerd tijdens de ontwikkeling van het hart, de longen en de darmen.
Opbouw FOXP2-gen Het aantal basenparen van het FOXP2-gen, dat in het chromosoom 7 voorkomt, wordt geschat op ten minste 280.000 basenparen.: Ensembl Gene Report for ENSG00000128573 Andere publicaties uit 2007 denken eerder aan 603.000 basenparen. et al.: Genes and Common Diseases: Genetics in Modern Medicine.,Cambridge University Press, 2007,
Een groot aantal basenparen zijn introns. Slechts 17 exons zijn gelokaliseerd, die verantwoordelijk zijn voor de proteïnecodering. Het aandeel van 2145 coderende t.o.v. het totaal aantal aan basenparen (280.000) is met ca. 0,6%, erg laag, maar niet uitzonderlijk. In het algemeen varieert de verhouding tussen tussen introns en exons van gen tot gen sterk. Er zijn een aantal genen zonder introns, terwijl andere uit meer dan 95% uit introns bestaan.
Opbouw van het FOXP2-eiwit thumb|Het FOXP2-eiwit Het eiwit waarvoor het FOXP2-gen codeert, bestaat uit 715 aminozuren.FOXP2 forkhead box P2 (Homo sapiens) Het FOXP2-eiwit is verdeeld in vier hoofdgebieden: een aan polyglutamine rijk gebied, dat uit twee aangrenzende polyglutamineregio's bestaat en zich samenstelt uit door elkaar herhalende CAG- en CAA-sequenties een zinkvinger-domein een bZIP-domein (Leucine-Zipper)Eiwit ZIP-codes zijn moleculaire signalen die het eiwit leiden van het endoplasmatisch reticulum, waar het wordt samengesteld, naar het cytoplasma van de cel en naar andere cellulaire compartimenten van de celkern een forkhead-domein, dat gevormd wordt uit de aminozuren 508 tot en met 584: et al.: Identification of FOXP2 Truncation as a Novel Cause of Developmental Speech and Language Deficits. In: Am J Hum Genet, 20005. 74, pp. 1074–1080. De Forkhead-bereik bindt zich aan het DNA. De zinkvinger- en bZIP-domein zijn belangrijk voor het eiwit-eiwitsamenspel en de binding met het DNA.
Functie van het FOXP2-gen Als transcriptiefactor regelt het FOXP2-eiwit bij de mens ongeveer 1000 andere genen, waarover niet veel bekend is. Zo is in vitro, maar niet in vivo, aangetoond, dat tussen het FOXP2-gen en het CNTNAP2-gen een genetische verbinding bestaat.:Cntnap2 expression in the cerebellum of Foxp2(R552H) mice, with a mutation related to speech-language disorder. In: Neurosci Lett. 11 januari 2012;506(2):pp. 277-280. Daarentegen bestaat er over de gevolgen van het falen van FOXP2 gegronde kennis.
Al in het embryo wordt het FOXP2-eiwit gevonden. Het wordt vooral daar aangetroffen waar de kleine hersenen (cerebellum), de thalamus en de basale ganglia zich ontwikkelen. De kleine hersenen en de basale ganglia spelen in het leren van complexe motorische vaardigheden een belangrijke rol. Spreken is een vaardigheid bestaande uit complexe motorische vaardigheden, die de mens met moeite moet leren.: Also sprach der Zebrafink. In: Gehirn&Geist, 2006;12, pp. 52–57. Bezocht 1 april 2012
Spraak- en taalstoornissen Het FOXP2-gen speelt in de ontwikkeling van psycholinguïstiek en taalvaardigheden een centrale rol. Mutaties in het gen en een daarmee samenhangend het functieverlies van het eiwit veroorzaken een specifieke taalstoornis en spraakstoornissen bij mensen, met name in de articulatie en taalbegrip. Een aantal bekende spraakaandoeningen kan een bepaald gebied van het FOXP2-gen op het chromosoom 7 toegewezen worden.
Schizofrenie